Medicamentos anti-reumáticos modificadores da doença convencionais e biológicos na doença renal crônica e hemodiálise
https://doi.org/10.46856/grp.10.e181
Citar como:
Santacruz Devia JC, Mantilla MJ, Pulido S, Varela DC, Agudelo CA, Londoño J. Medicamentos anti-reumáticos modificadores da doença convencionais e biológicos na doença renal crônica e hemodiálise. Global Rheumatology. Vol 5/ Ene - Jun [2024] Available from: https://doi.org/10.46856/grp.10.e181
Diagrama de flujo 1. Diagrama de búsqueda
Tabla 1. Modificaciones de las dosis de los FARMES sintéticos convencionales sugerida según los niveles de evidencia
Tabla 2. Modificaciones de las dosis de los FARMES sintéticos convencionales dirigidos y biológicos sugerida según los niveles de evidencia
1300 Views
Licença
Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da licença Creative Commons Atribuição-Uso Não Comercial-Partilha pela Mesma Licença (CC BY-NC-4). É permitido copiar e redistribuir o material em qualquer meio ou formato. Pode remisturar, transformar e criar a partir do material. Deve dar os devidos créditos, fornecer um link para a licença e indicar se foram feitas alterações. Pode fazê-lo de qualquer forma razoável, mas não de forma que sugira que o licenciante o endossa ou a sua utilização do material. Não pode utilizar o material para fins comerciais.
Medicamentos anti-reumáticos modificadores da doença convencionais e biológicos na doença renal crônica e hemodiálise
A doença renal crônica avançada e as diferentes modalidades de terapias renais substitutivas têm sido uma grande limitação na prescrição das diferentes terapias convencionais e biológicas utilizadas para o tratamento de diferentes doenças autoimunes. Muitos deles persistem com grande atividade, necessitando do uso de outros tipos de medicamentos como glicocorticóides ou anti-inflamatórios não esteroides, perpetuando ainda mais seus efeitos adversos. Além disso, a maioria dos estudos clínicos excluiu pacientes com doença renal crônica e as evidências para a continuação dos tratamentos biológicos neste cenário baseiam-se nas propriedades farmacocinéticas ou em relatos de casos onde os resultados foram favoráveis. A falta de conhecimento e a ausência de orientações claras para a tomada de decisão quanto ao início da terapia convencional ou biológica neste contexto geram uma falta de continuidade na prescrição dos tratamentos, o que diminui a resposta terapêutica e afeta negativamente a qualidade de vida dos pacientes. . Por este motivo, é realizada uma revisão narrativa com o objetivo de estabelecer um consenso prático que unifique as recomendações para cada um dos tratamentos mais utilizados no controle de diversas doenças autoimunes em pacientes com doença renal crônica avançada.
O rim tem sido frequentemente afetado por diversas doenças autoimunes prevalentes, como a artrite reumatoide (AR), o lúpus eritematoso sistêmico (LES) e a esclerose sistêmica (ES) (1). Isso pode ser devido tanto ao dano associado à atividade da doença quanto ao comprometimento crônico vinculado ao uso de certos fármacos imunossupressores (2). Além disso, o uso frequente de anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs) também foi identificado como um fator que contribui para a progressão da doença renal, associado a outras comorbidades como diabetes e hipertensão arterial (3). Historicamente, a doença renal crônica tem representado uma limitação significativa para a utilização de fármacos antirreumáticos modificadores da doença (DMARDs), tanto sintéticos quanto biológicos, devido ao fato de que alguns conferem um risco aumentado de toxicidade, tornando-os inseguros nesse contexto. Da mesma forma, é importante destacar que há uma notável escassez de estudos clínicos que investiguem a eficácia e segurança dos DMARDs em pacientes com doença renal crônica (DRC) e submetidos à diálise (4). Sabe-se que a DRC é caracterizada por um estado inflamatório crônico, respaldado pelo aumento de vários fatores de crescimento e mediadores inflamatórios, como a proteína C reativa, o fator de necrose tumoral e a proteína 1 quimioatraente de monócitos (5). Isso sugere que a inflamação sistêmica desempenha um papel crucial no comprometimento da função renal, destacando a necessidade de bloquear esses mediadores para mitigar o dano renal (6). Esse fenômeno é evidenciado em casos de amiloidose secundária, especialmente na artrite reumatoide (AR) e na espondilite anquilosante, onde se requer o uso de inibidores do fator de necrose tumoral (iFNT) apesar da existência prévia de dano renal estabelecido (7). Devido à persistência dessa paradoxo, a prescrição dos DMARDs na DRC atualmente se baseia nas características farmacocinéticas e farmacodinâmicas de cada medicamento, deixando de lado a evidência derivada dos estudos clínicos (8). Além disso, existem várias questões, como: a grande discordância quanto às recomendações referentes ao ajuste das doses de vários DMARDs de acordo com a taxa de filtração glomerular (TFG); o desconhecimento se os ajustes e o metabolismo dos DMARDs diferem de acordo com cada doença autoimune; a incerteza sobre a existência de variações nas concentrações plasmáticas devido a interações farmacológicas frequentes; e o questionamento até que ponto é possível definir o benefício da continuidade de cada DMARD caso a doença renal progrida (9).
Metodologia
Foi realizada uma revisão narrativa não sistemática da literatura desenvolvida nos idiomas inglês, francês, espanhol e alemão. É relevante destacar que não foram identificados estudos clínicos para a realização de uma revisão sistemática ou uma metanálise. O objetivo desta revisão foi compilar as informações mais representativas disponíveis nos artigos referenciados em bases de dados primárias como: PubMed, Embase e Google Scholar. Os termos MeSH (Medical Subject Headings) utilizados foram: “Doença renal crônica”, “Fármacos antirreumáticos modificadores do curso da doença convencionais”, “Inibidores do fator de necrose tumoral”, “Inibidores de JAK”, “Ciclofosfamida”, “Rituximabe”; foram combinados utilizando operadores booleanos (AND, OR). Buscou-se ampliar a pesquisa para outros medicamentos frequentemente utilizados, como secuquinumabe, ixekizumabe, guselcumabe e abatacepte, sem obter dados representativos para fazer uma recomendação. A seguir, apresenta-se um diagrama de fluxo que detalha a estratégia de busca (Diagrama 1).
Fármacos antirreumáticos modificadores do curso da doença convencionais
Metotrexato
O metotrexato (MTX) é um pró-fármaco que se ativa por poliglutamação dentro da célula. Esse processo ocorre de maneira gradual, podendo levar até 27,5 semanas para alcançar seu estado de equilíbrio. Esse intervalo explica o tempo necessário para atingir o efeito platô da resposta terapêutica (10). A principal via de eliminação do medicamento é renal, sendo que aproximadamente 80-90% é excretado inalterado pela urina. Essa característica explica por que qualquer redução na TFG acarreta um aumento nos níveis séricos do medicamento e, portanto, um maior risco de mielotoxicidade (11). O MTX está contraindicado quando a TFG é inferior a 30 ml/min; se a TFG estiver entre 30-59 ml/min, recomenda-se uma dose inicial mais baixa (7,5-10 mg semanais). Outros autores propõem que o medicamento seja contraindicado quando a TFG for inferior a 45 ml/min, uma vez que a meia-vida de eliminação do medicamento dobra de 11 para 22,4 horas em comparação com pacientes com função renal normal, enquanto com uma TFG de 45-60 ml/min, a meia-vida dobra apenas até 13,5 horas (12). Foram relatados casos de toxicidade por metotrexato (inclusive morte) em pacientes submetidos à hemodiálise, mesmo com uso de doses baixas, e com doses mais altas foi necessária a prescrição de leucovorina ou diálise prolongada com membranas de alto fluxo para facilitar sua eliminação (13)(14). Também está contraindicado em pacientes em diálise peritoneal, embora possa ser prescrito (com redução de 50% da dose) quando for necessária terapia de substituição renal contínua (15).
Leflunomida
A farmacocinética da leflunomida na DRC é amplamente desconhecida. Alguns estudos demonstraram que a teriflunomida (metabólito ativo da leflunomida) foi semelhante após a administração de 100 mg de leflunomida em três pacientes em diálise peritoneal e reduzida em pacientes em hemodiálise, em comparação com controles saudáveis. Apesar disso, a fração livre do fármaco em pacientes submetidos à diálise foi maior (1,51%) em comparação com os 0,62% observados nos controles. Esse achado sugere a necessidade de uma vigilância mais estreita ao considerar a administração de leflunomida em casos de insuficiência renal avançada (16). A leflunomida posiciona-se como o fármaco de primeira escolha em casos de insuficiência renal avançada devido às suas propriedades farmacocinéticas favoráveis. É importante considerar outros possíveis efeitos adversos, como a dificuldade de controle da hipertensão arterial, atraso na cicatrização de feridas e aumento do risco de infecções (17).
Sulfassalazina
A nefrotoxicidade associada à sulfassalazina (SSZ) é atribuída predominantemente à nefrite intersticial, seja aguda ou crônica. Essa complicação pode se manifestar nos primeiros 12 meses de tratamento ou até mesmo após vários anos. É importante ressaltar que a nefrite intersticial é idiossincrática e geralmente não está relacionada diretamente à dose administrada (18). Também foi relatada lesão renal aguda secundária à cristalúria induzida pelo fármaco, razão pela qual sua suspensão em pacientes que apresentam nefrotoxicidade é considerada necessária.
Dependendo do mecanismo causador da lesão renal aguda, as medidas de suporte adicionais dependerão, como a hidratação ou a prescrição de glicocorticoides (19). É importante destacar que os preparados de ácido 5-aminossalicílico (5-ASA), como a SSZ e a mesalazina, raramente podem induzir nefrite intersticial alérgica. Essa condição apresenta recuperação em até 85% dos casos após a suspensão do medicamento. Um estudo realizado em pacientes com doença inflamatória intestinal revelou uma diminuição da TFG naqueles tratados com preparados de 5-ASA. Nesse sentido, a perda foi mais pronunciada no grupo que recebeu SSZ (−19,5±24,3 ml/min) em comparação com a mesalazina (−7,5±24,7 ml/min), possivelmente atribuível a uma maior duração do tratamento no primeiro grupo (20). Em pacientes com doenças autoimunes e DRC, recomenda-se iniciar o tratamento com a menor dose dentro da faixa habitual quando a TFG for inferior a 60 ml/min. Embora existam dados limitados sobre a segurança do uso da SSZ em pacientes com doença renal em estágio terminal, sabe-se que a SSZ não é dialisável, pois se liga em mais de 99% às proteínas plasmáticas. A dose de 1 grama por dia demonstrou ser bem tolerada em pacientes que requerem hemodiálise. No entanto, não há dados suficientes sobre a eficácia ou segurança de doses superiores. Ressalta-se a necessidade de reunir mais informações para avaliar a adequação do tratamento com SSZ nessa população específica (21).
Antimaláricos (Cloroquina / Hidroxicloroquina)
Após a administração oral, a cloroquina (CQ) e a hidroxicloroquina (HCQ) são absorvidas rápida e quase completamente. Elas se distribuem nos tecidos em concentrações variáveis, dado que possuem um grande volume de distribuição. O nível sanguíneo máximo é atingido após aproximadamente 4 horas para a CQ e entre 2 a 6 horas para a HCQ. No sangue, cerca de 50% da CQ/HCQ se liga às proteínas plasmáticas. Em órgãos sólidos como o coração, pulmões, rins e fígado, encontram-se níveis teciduais significativamente mais altos (10 vezes maiores) em comparação com o plasma. O princípio ativo tem alta afinidade por tecidos que contêm melanina (principalmente pele e olhos) (22). A meia-vida da CQ e da HCQ varia entre 40 e 50 dias, sendo seus principais metabólitos a mono desmetil cloroquina e a mono desmetil hidroxicloroquina. Aconselha-se reduzir a dose de HCQ e CQ em 50% quando a TFG for inferior a 30 ml/min. A incidência de efeitos adversos oculares tende a aumentar com a diminuição da função renal. Em situações de insuficiência renal, recomenda-se priorizar a HCQ devido à sua menor eliminação renal, já que a mono desmetil hidroxicloroquina é excretada principalmente pelas fezes, com eliminação renal em menor grau. Alguns autores sugerem a redução da dose para 50% apenas em casos de TFG inferiores a 10 ml/min e quando se prevê uso prolongado. Esse ajuste também é recomendado para pacientes submetidos à hemodiálise e à diálise peritoneal. No entanto, no caso de pacientes em terapia de substituição renal contínua, não é necessário reduzir a dose (23).
Azatioprina
A azatioprina é convertida no metabólito ativo 6-mercaptopurina no fígado e nos eritrócitos. A maioria de seus metabólitos é biologicamente inativa, com exceção da 6-mercaptopurina, que é parcialmente excretada por via renal, e do ácido 6-tioinosínico, que se forma a partir da 6-mercaptopurina e permanece de forma intracelular (24). Por este motivo, quando a TFG está na faixa de 10-50 ml/min, a dose de azatioprina deve ser reduzida para 75% da dose padrão. Outros autores sugerem administrar 75% da dose em situações onde a TFG varia entre 10-30 ml/min (24). Em casos de TFG inferiores a 10 ml/min ou quando o paciente está em hemodiálise, recomenda-se reduzir a dose para 50% e administrá-la após cada sessão, já que aproximadamente 48% do fármaco é eliminado pela diálise em um período de 8 horas (25).
A seguir, é apresentada uma tabela que mostra as modificações nas doses dos fármacos sintéticos convencionais, sugeridas de acordo com os níveis de evidência (Tabela 1).
Inibidores do fator de necrose tumoral
Etanercepte
O mecanismo exato de depuração do etanercepte é desconhecido, embora se acredite que o metabolismo ocorra por vias peptídicas, provavelmente mediadas pela ligação Fc no sistema reticuloendotelial (26). Os aminoácidos resultantes, produtos do metabolismo, são reciclados ou eliminados pela bile ou pela urina. A estrutura de imunoglobulina proporciona ao medicamento uma meia-vida de 3 a 4,8 dias. Um relato de caso com insuficiência renal demonstrou que a meia-vida do etanercepte se prolongou levemente, enquanto outro estudo com 6 pacientes em hemodiálise mostrou que a farmacocinética não se alterou em relação aos controles (27). As pequenas séries de casos que abordaram o tratamento com etanercepte na dose de 25 mg, uma ou duas vezes por semana, na doença renal terminal, não documentaram efeitos adversos (28) (29).
Golimumabe, Adalimumabe e Certolizumabe
Não existem dados farmacocinéticos sobre o uso de golimumabe, adalimumabe ou certolizumabe na insuficiência renal avançada, mas foi proposto que os anticorpos são hidrolisados por lisossomos, com catabolismo intracelular sem necessidade de participação renal. Existem apenas dados clínicos para o adalimumabe, oriundos de um estudo retrospectivo que não mostrou infecções graves nem outros efeitos adversos em pacientes com TFG de 41,6 ml/min (n=39), em comparação com o controle de 83 ml/min (n=26), incluindo 2 pacientes em diálise (30).
Inibidores da Janus Quinase
Tofacitinibe
O tofacitinibe é um inibidor da Janus quinase (JAK) que é metabolizado principalmente no fígado por meio do citocromo 3A4 e 2C19. Cerca de 70% da depuração ocorre por via hepática, enquanto os 30% restantes são excretados por via renal (31). Nos estudos de AR, foram excluídos pacientes com TFG < 40 ou 50 ml/min. Existem poucos dados sobre o uso de tofacitinibe com TFG < 40 ml/min, portanto, não deve ser utilizado em insuficiência renal avançada e, caso seja necessário, a dose deve ser reduzida em 50%. Além disso, no caso de continuar seu uso de forma absoluta em doença renal terminal, é indicado administrá-lo após cada sessão de diálise, uma vez que uma parte é dialisável (31).
Baricitinibe
A dose recomendada de baricitinibe é de 4 mg uma vez ao dia. Uma dose de 2 mg ao dia é recomendada para pacientes com mais de 75 anos e para aqueles com histórico de infecções crônicas ou recorrentes (32). A depuração corporal do baricitinibe é de 8,9 L/h, com uma meia-vida de quase 12 horas. A bula do medicamento recomenda a dose de 2 mg para pacientes com TFG entre 30 e 60 ml/min. O uso de baricitinibe não é recomendado em pacientes com depuração de creatinina < 30 ml/min (33).
Upadacitinibe
O upadacitinibe é um inibidor de JAK com maior seletividade por JAK1 do que por JAK2, JAK3 ou TYK (34). Peso, sexo, raça, idade, insuficiência renal (leve, moderada ou grave) e insuficiência hepática leve ou moderada (Child-Pugh A ou B) não têm implicações que afetem sua segurança (35). Em um estudo, foi demonstrado que a depuração renal do upadacitinibe diminuiu progressivamente de acordo com a gravidade da insuficiência renal (5,6 l/h em indivíduos com função renal normal e 1,06 l/h em indivíduos com insuficiência renal grave). As análises farmacocinéticas populacionais do upadacitinibe em pacientes com artrite reumatoide demonstraram que aqueles com insuficiência renal leve a moderada (com uma depuração média de creatinina de 40 mL/min) apresentaram um aumento de 16 a 32% nas concentrações plasmáticas em comparação com os controles (36). Apesar disso, a depuração renal global do medicamento é muito baixa e não é necessário realizar ajustes, a menos que a TFG seja inferior a 30 ml/min, caso em que está contraindicado (37).
Ciclofosfamida e Rituximabe
A ciclofosfamida, que é inativa por si só, é convertida no fígado em metabólitos ativos 4-hidroxiciclofosfamida e aldofosfamida por meio das enzimas CYP2B6 e CYP3A4. Cerca de 20-25% da ciclofosfamida é excretada inalterada pela urina. Na presença de insuficiência renal, sua depuração diminui de forma significativa. A ciclofosfamida possui baixa ligação às proteínas plasmáticas, enquanto seus metabólitos se ligam em até 50%. Os metabólitos também são excretados principalmente por via renal (38). Por esse motivo, é necessário ajustar a dose para 75% da dose habitual quando a TFG estiver entre 10-30 ml/min, e reduzi-la para 50% nos casos em que a TFG for inferior a 10 ml/min. A ciclofosfamida apresenta dializabilidade moderada (20-50%), sendo recomendado manter o ajuste da dose em 50% em situações de hemodiálise intermitente. Nestes casos, aconselha-se administrar a próxima dose durante a sessão seguinte, respeitando um intervalo mínimo de 12 horas antes da aplicação posterior (39). O rituximabe não é eliminado durante a hemodiálise, podendo ser administrado nas doses padrão em pacientes com doença renal avançada em estágio terminal sem necessidade de ajuste (40).
Tocilizumabe
Foi identificado um relato de caso de uma paciente japonesa de 64 anos com AR que alcançou o objetivo de baixa atividade da doença pelo DAS28-PCR e reduziu a dose de glicocorticoides com a administração de tocilizumabe durante hemodiálise na dose de 8 mg/kg a cada 4 semanas, sem descrição de efeitos adversos relacionados à aplicação (41).
A seguir, apresenta-se uma tabela com as modificações das doses dos iFNT e FARMEs sintéticos direcionados sugeridas de acordo com os níveis de evidência (Tabela 2).
Apesar de serem conhecidos aspectos farmacológicos relevantes em relação aos DMARDs na prática clínica diária, as informações ainda são insuficientes para emitir graus de recomendação com níveis mais elevados de evidência em pacientes com DRC. Apesar disso, foi possível unificar a evidência disponível até o momento, a fim de emitir recomendações seguras e práticas, fundamentadas em suas propriedades farmacológicas e, em alguns casos, baseadas em relatos de caso nos quais os resultados foram satisfatórios. A leflunomida é o fármaco sintético convencional que apresenta maior segurança em pacientes com doença renal crônica em estágio avançado, e a maioria desses medicamentos requer ajuste conforme a TFG. Os anti-TNF, ao passarem por catabolismo intracelular sem depender da participação renal para sua depuração, poderiam ser seguros nesse contexto. No entanto, os casos relatados com desfechos satisfatórios têm sido associados principalmente ao etanercepte e ao adalimumabe. Quanto aos inibidores de JAK, o upadacitinibe não requer ajuste de dose com TFG maior que 30 ml/min, enquanto o tofacitinibe e o baricitinibe requerem ajustes na doença renal crônica (DRC) estágio 3. O tofacitinibe é o único inibidor de JAK que foi prescrito em alguns casos de pacientes submetidos à hemodiálise. É importante levar em consideração o ajuste da ciclofosfamida quando a TFG cai abaixo de 30 ml/min, devido ao maior risco de eventos adversos, que incluem supressão da medula óssea, infecções, maior propensão à malignidade e hiponatremia. O rituximabe, por outro lado, pode ser administrado sem contraindicações em qualquer estágio da DRC.
Como autores deste artigo, certificamos que nenhum dos materiais do manuscrito (incluindo tabelas e figuras) foi publicado anteriormente, nem está incluído em qualquer outro documento.
Este artigo não recebeu financiamento específico do setor público, setor comercial ou de entidades sem fins lucrativos.
1. Castro LL, Lanna CCD, Rocha MP, Ribeiro ALP, Telles RW. Recognition and control of hypertension, diabetes, and dyslipidemia in patients with rheumatoid arthritis. Rheumatol Int [Internet]. 2018 Aug 15;38(8):1437–42. Available from: http://link.springer.com/10.1007/s00296-018-4084-3
2. Hernández-Negrín H, Ricci M, Mancebo-Sevilla JJ, Sanz-Cánovas J, López- Sampalo A, Cobos-Palacios L, et al. Obesity, Diabetes, and Cardiovascular Risk Burden in Systemic Lupus Erythematosus: Current Approaches and Knowledge Gaps—A Rapid Scoping Review. Int J Environ Res Public Health [Internet]. 2022 Nov 10;19(22):14768. Available from: https://www.mdpi.com/1660-4601/19/22/14768
3. Chiu H-Y, Huang H-L, Li C-H, Chen H-A, Yeh C-L, Chiu S-H, et al. Increased Risk of Chronic Kidney Disease in Rheumatoid Arthritis Associated with Cardiovascular Complications – A National Population-Based Cohort Study. Burdmann EA, editor. PLoS One [Internet]. 2015 Sep 25;10(9):e0136508.
Available from: https://dx.plos.org/10.1371/journal.pone.0136508
4. Freitas RV de, Godinho F. Rheumatoid Arthritis and Chronic Kidney Disease Under Dialysis – Are Anti-TNF an Option? Reumatol Clínica (English Ed [Internet]. 2022 Dec;18(10):623. Available from: https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S2173574322001629
5. Pecoits-Filho R, Heimbürger O, Bárány P, Suliman M, Fehrman-Ekholm I, Lindholm B, et al. Associations between circulating inflammatory markers and residual renal function in CRF patients. Am J Kidney Dis [Internet]. 2003 Jun;41(6):1212–8. Available from: https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0272638603003536
6. Oberg BP, McMenamin E, Lucas FL, McMonagle E, Morrow J, Ikizler TALP, et al. Increased prevalence of oxidant stress and inflammation in patients with moderate to severe chronic kidney disease. Kidney Int [Internet]. 2004 Mar;65(3):1009–16. Available from: https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0085253815497947
7. Tonelli M, Sacks F, Pfeffer M, Jhangri GS, Curhan G. Biomarkers of inflammation and progression of chronickidney disease. Kidney Int [Internet]. 2005 Jul;68(1):237–45. Available from: https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0085253815508314
8. Goicoechea M, García de Vinuesa S, Quiroga B, Verdalles U, Barraca D, Yuste C, et al. Effects of pentoxifylline on inflammatory parameters in chronic kidney disease patients: a randomized trial. J Nephrol [Internet]. 2012;25(6):969–75. Available from: http://www.jnephrol.com/Navigator.action?cmd=navigate&urlkey=Abstract&t= JN&UidArticle=6B9C4C23-2D91-456E-AF06-B80B7190908E
9. Kim HW, Lee C-K, Cha H-S, Choe J-Y, Park E-J, Kim J. Effect of anti-tumor necrosis factor alpha treatment of rheumatoid arthritis and chronic kidney disease. Rheumatol Int [Internet]. 2015 Apr 8;35(4):727–34. Available from: http://link.springer.com/10.1007/s00296-014-3146-4
10. Dalrymple JM, Stamp LK, O’Donnell JL, Chapman PT, Zhang M, Barclay ML. Pharmacokinetics of oral methotrexate in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum [Internet]. 2008 Nov;58(11):3299–308. Available from: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/art.24034
11. Dhillon GS, Chauhan S, Jalal Y, Ghobrial Y, Ahmed B. Low-Dose Methotrexate Toxicity Presenting as Pancytopenia. Cureus [Internet]. 2022 Dec 13; Available from: https://www.cureus.com/articles/126975-low-dose- methotrexate-toxicity-presenting-as-pancytopenia
12. Basile C, Montanaro A, Semeraro A. Should low‐ dose methotrexate therapy be prescribed to dialysis patients? Nephrol Dial Transplant [Internet]. 2002 Mar 1;17(3):530–1. Available from: http://academic.oup.com/ndt/article/17/3/530/1807745
13. Murashima M, Adamski J, Milone MC, Shaw L, Tsai DE, Bloom RD. Methotrexate Clearance by High-Flux Hemodialysis and Peritoneal Dialysis: A Case Report. Am J Kidney Dis [Internet]. 2009 May;53(5):871–4. Available from: https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0272638609000821
14. Bennett WM, Aronoff GR, Morrison G, Golper TA, Pulliam J, Wolfson M, et al. Drug Prescribing in Renal Failure: Dosing Guidelines for Adults. Am J Kidney Dis [Internet]. 1983 Nov;3(3):155–93. Available from: https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0272638683800602
15. Beaman JM, Hackett LP, Luxton G, Illett KF. Effect of Hemodialysis on Leflunomide Plasma Concentrations. Ann Pharmacother [Internet]. 2002 Jan 28;36(1):75–7. Available from: http://journals.sagepub.com/doi/10.1345/aph.1A127
16. Bergner R, Peters L, Schmitt V, Löffler C. Leflunomide in dialysis patients with rheumatoid arthritis—a pharmacokinetic study. Clin Rheumatol [Internet]. 2013 Feb 22;32(2):267–70. Available from: http://link.springer.com/10.1007/s10067-012-2122-1
17. Russo PA, Wiese MD, Smith MD, Ahern MJ, Barbara JA, Shanahan EM. Leflunomide for Inflammatory Arthritis in End-Stage Renal Disease on Peritoneal Dialysis: A Pharmacokinetic and Pharmacogenetic Study. Ann Pharmacother [Internet]. 2013 Mar 21;47(3):e15–e15. Available from: http://journals.sagepub.com/doi/10.1345/aph.1R542
18. Van Staa TP, Travis S, Leufkens HGM, Logan RF. 5-aminosalicylic acids and the risk of renal disease: A large British epidemiologic study☆. Gastroenterology [Internet]. 2004 Jun;126(7):1733–9. Available from: https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0016508504003828
19. Gisbert JP, González-Lama Y, Maté J. 5-Aminosalicylates and renal function in inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis [Internet]. 2007 May;13(5):629–38. Available from: https://academic.oup.com/ibdjournal/article/13/5/629-638/4644696
20. Patel H, Barr A, Jeejeebhoy KN. Renal Effects of Long-Term Treatment with 5-Aminosalicylic Acid. Can J Gastroenterol [Internet]. 2009;23(3):170–6. Available from: http://www.hindawi.com/journals/cjgh/2009/501345/
21. Akiyama Y, Sakurai Y, Kato Y, Furuta E, Mimura T. Retrospective study of salazosulfapyridine in eight patients with rheumatoid arthritis on hemodialysis. Mod Rheumatol [Internet]. 2014 Mar 4;24(2):285–90. Available from: https://academic.oup.com/mr/article/24/2/285-290/6315752
22. Jallouli M, Galicier L, Zahr N, Aumaître O, Francès C, Le Guern V, et al. Determinants of Hydroxychloroquine Blood Concentration Variations in Systemic Lupus Erythematosus. Arthritis Rheumatol [Internet]. 2015 May;67(8):2176–84. Available from: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/art.39194
23. Chiowchanwisawakit P, Srinonprasert V, Nilganuwong S, Katchamart W, Koolvisoot A, Arromdee E, et al. Antimalarial-induced maculopathy: accuracy of Amsler grid as a diagnostic tool and risk factors. J Med Assoc Thai [Internet]. 2012 Feb;95 Suppl 2(2):S218-26. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22574553
24. Bach J-F, Dardenne M. THE METABOLISM OF AZATHIOPRINE IN RENAL FAILURE. Transplantation [Internet]. 1971 Oct;12(4):253–9. Available from: http://journals.lww.com/00007890-197110000-00003
25. Schusziarra V, Ziekursch V, Schlamp R, Siemensen HC. Pharmacokinetics of azathioprine under haemodialysis. Int J Clin Pharmacol Biopharm [Internet]. 1976 Dec;14(4):298–302. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1002367
26. De Groot AS, Scott DW. Immunogenicity of protein therapeutics. Trends Immunol [Internet]. 2007 Nov;28(11):482–90. Available from: https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S147149060700230X
27. Don BR, Spin G, Rose A, Nestorov I, Hutmacher M, Kaysen GA. The pharmacokinetics of etanercept in patients with end-stage renal disease on haemodialysis. J Pharm Pharmacol [Internet]. 2010 Feb 18;57(11):1407–13. Available from: https://academic.oup.com/jpp/article/57/11/1407/6147630
28. Mahmoud I, Gafsi L, Tekaya R, Saidane O, Sahli H, Abdelmoula L, et al. Inocuité et efficacité de l’étanercept lors d’une polyarthrite rhumatoïde compliquée d’insuffisance rénale terminale à propos d’un cas. Therapies [Internet]. 2015 May;70(3):311–2. Available from: https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0040595716310733
29. Senel S, Kisacik B, Ugan Y, Kasifoglu T, Tunc E, Cobankara V. The efficacy and safety of etanercept in patients with rheumatoid arthritis and spondyloarthropathy on hemodialysis. Clin Rheumatol [Internet]. 2011 Oct 28;30(10):1369–72. Available from: http://link.springer.com/10.1007/s10067- 011-1782-6
30. Sumida K, Ubara Y, Suwabe T, Hayami N, Hiramatsu R, Hasegawa E, et al. Adalimumab treatment in patients with rheumatoid arthritis with renal insufficiency. Arthritis Care Res (Hoboken) [Internet]. 2013 Mar;65(3):471–5. Available from: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/acr.21800
31. Bannwarth B, Kostine M, Poursac N. A pharmacokinetic and clinical assessment of tofacitinib for the treatment of rheumatoid arthritis. Expert Opin Drug Metab Toxicol [Internet]. 2013 Jun 9;9(6):753–61. Available from: http://www.tandfonline.com/doi/full/10.1517/17425255.2013.789500
32. Assadiasl S, Fatahi Y, Mosharmovahed B, Mohebbi B, Nicknam MH. Baricitinib: From Rheumatoid Arthritis to COVID‐19. J Clin Pharmacol [Internet]. 2021 Oct 12;61(10):1274–85. Available from: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/jcph.1874
33. Markham A. Baricitinib: First Global Approval. Drugs [Internet]. 2017 Apr 13;77(6):697–704. Available from: http://link.springer.com/10.1007/s40265- 017-0723-3
34. Parmentier JM, Voss J, Graff C, Schwartz A, Argiriadi M, Friedman M, et al. In vitro and in vivo characterization of the JAK1 selectivity of upadacitinib (ABT-494). BMC Rheumatol [Internet]. 2018 Dec 28;2(1):23. Available from: https://bmcrheumatol.biomedcentral.com/articles/10.1186/s41927-018-0031- x
35. Duggan S, Keam SJ. Upadacitinib: First Approval. Drugs [Internet]. 2019 Nov 22;79(16):1819–28. Available from: http://link.springer.com/10.1007/s40265- 019-01211-z
36. Klünder B, Mohamed M-EF, Othman AA. Population Pharmacokinetics of Upadacitinib in Healthy Subjects and Subjects with Rheumatoid Arthritis: Analyses of Phase I and II Clinical Trials. Clin Pharmacokinet [Internet]. 2018 Aug 26;57(8):977–88. Available from: http://link.springer.com/10.1007/s40262-017-0605-6
37. Mohamed MF, Trueman S, Feng T, Anderson J, Marbury TC, Othman AA. Characterization of the Effect of Renal Impairment on Upadacitinib Pharmacokinetics. J Clin Pharmacol [Internet]. 2019 Jun 11;59(6):856–62. Available from: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/jcph.1375
38. Haubitz M, Bohnenstengel F, Brunkhorst R, Schwab M, Hofmann U, Busse D. Cyclophosphamide pharmacokinetics and dose requirements in patients with renal insufficiency. Kidney Int [Internet]. 2002 Apr;61(4):1495–501. Available from: https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0085253815483723
39. Krens SD, Lassche G, Jansman FGA, Desar IME, Lankheet NAG, Burger DM, et al. Dose recommendations for anticancer drugs in patients with renal or hepatic impairment. Lancet Oncol [Internet]. 2019 Apr;20(4):e200–7. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30942181
40. Nadri QJ. Rituximab to treat active SLE in a hemodialysis patient. Saudi J Kidney Dis Transpl [Internet]. 2009 Nov;20(6):1085–6. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19861879
41. Iwamoto M, Honma S, Asano Y, Minota S. Effective and safe administration of tocilizumab to a patient with rheumatoid arthritis on haemodialysis. Rheumatol Int [Internet]. 2011 Apr 25;31(4):559–60. Available from: http://link.springer.com/10.1007/s00296-010-1430-5