A leflunomida é um fármaco antirreumático modificador da doença amplamente utilizado com sucesso no tratamento da artrite reumatoide (AR) há mais de 20 anos. Seu efeito positivo reside em suas propriedades anti-inflamatórias e imunomoduladoras, por meio de seu metabólito ativo teriflunomida, que inibe a síntese de novo de nucleotídeos de pirimidina e, ao mesmo tempo, é responsável por inibir enzimas do tipo tirosina quinase, que atuam na sinalização intracelular em células T e B, com consequente diminuição da resposta pró-inflamatória de predomínio TH1 e TH17, nas quais moléculas como o fator de necrose tumoral (TNF), IFN-γ, IL-12 e IL-15 têm grande importância na AR (2,11).

Uma atividade regulada dessas moléculas é crucial na resposta imune contra patógenos bacterianos, entre os quais o Mycobacterium tuberculosis é um dos mais representativos, pois é um germe intracelular capaz de permanecer em estado latente e ser reativado por fármacos que afetam a resposta imune habitual.

O uso de leflunomida em monoterapia ou em combinação com outros medicamentos, como metotrexato e corticosteroides, tem aumentado em pacientes com AR com atividade moderada a alta, sendo uma boa alternativa antes da introdução de terapia biológica, permitindo uma melhora clínica significativa a um custo menor. De fato, demonstrou-se que a combinação de DMARDs sintéticos apresenta resposta semelhante ao uso de rituximabe em baixas doses, sem aumento nos casos de infecções graves nem de eventos adversos significativos (12). Portanto, constitui uma alternativa especialmente em regiões com acesso limitado a outras terapias modificadoras da doença. O risco de reativação da tuberculose em pacientes tratados com metotrexato e leflunomida é inferior a 1% em alguns registros, o que permite sua utilização como terapia segura (13,14,15).

Na Colômbia, em 24 de novembro de 2016, o INVIMA (Instituto Nacional de Vigilância de Medicamentos e Alimentos) divulgou informações de suas bases de dados, bem como recomendações publicadas pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária do Brasil (ANVISA), indicando que pacientes sob tratamento com leflunomida podem apresentar ativação ou reativação de tuberculose. Outras agências, como a EMA (Agência Europeia de Medicamentos) e a FDA (Administração de Alimentos e Medicamentos dos EUA), também apontam um maior risco para o desenvolvimento de tuberculose; no entanto, não há uma recomendação clara quanto à triagem ativa de tuberculose em pacientes que iniciarão ou que já estejam em tratamento com leflunomida (16,17,18,24). As recomendações do Colégio Americano de Reumatologia (ACR) sugerem a suspensão da leflunomida em casos de infecção bacteriana ativa, incluindo a tuberculose, a menos que esteja em estado latente no momento do início do tratamento (12).

Em um estudo colombiano que avaliou os efeitos adversos associados ao uso de DMARDs sintéticos em pacientes com AR, foi encontrada uma incidência de 4,9 eventos adversos por 100 pacientes/ano para a leflunomida, predominando os eventos gastrointestinais e hepatites, sem evidência clara de aumento do risco de infecções, tanto em monoterapia como em combinação com metotrexato (19,20). No entanto, outros relatos apontam uma associação significativa, com um OR de 6,02 (IC 1,47–24,65) para reativação de tuberculose em pacientes expostos à leflunomida (21). Além disso, há relatos de casos em que se menciona a associação da leflunomida com reativação de micobactérias não tuberculosas (22).

O risco de tuberculose ativa nesse grupo populacional não está associado apenas ao tratamento farmacológico, mas também a outros fatores relacionados ao próprio paciente, como histórico de pneumopatia crônica independente da etiologia, tabagismo, imunodeficiências primárias ou adquiridas, entre outros (7,19). Estudos observacionais indicam que o risco de desenvolvimento de tuberculose com leflunomida e metotrexato é maior em pessoas com mais de 65 anos, chegando a ser quatro vezes maior em comparação com pacientes não expostos a essas terapias, especialmente em países com alta prevalência da doença (23). Embora outras revisões tenham identificado e proposto a leflunomida como agente responsável pela reativação da tuberculose, neste grupo de pacientes foi identificado apenas um caso de tuberculose ativa no subgrupo com TB latente; e deve-se considerar que o paciente com reativação apresentava fatores de risco, como uso concomitante de biológicos anti-TNF, tempo de evolução da AR superior a 10 anos e ex-tabagismo.

Isso pode sugerir que talvez nem todos os pacientes que iniciarão tratamento com leflunomida necessitem de triagem ativa para tuberculose ativa ou latente. No entanto, há grupos de maior risco nos quais essa investigação deve ser considerada, especialmente em residentes de áreas endêmicas para a doença. É também recomendável a triagem de TB latente em pessoas que convivem com pacientes diagnosticados com tuberculose, com histórico de pneumopatias crônicas ou achados radiológicos sugestivos de doença ativa; bem como em pacientes em uso concomitante de corticosteroides em doses moderadas a altas, e tratamento com outras terapias imunomoduladoras, biológicas ou não (2,11).

As recomendações do ACR não incluem uma sugestão clara quanto à triagem para tuberculose antes do início do tratamento com metotrexato ou leflunomida; contudo, outras sociedades de reumatologia recomendam essa prática, especialmente para o metotrexato. Embora a recomendação sobre a triagem de tuberculose em pacientes que iniciarão tratamento com DMARDs sintéticos seja divergente segundo os diferentes relatos, deve-se realizar uma avaliação individualizada em cada caso, sobretudo se houver clínica ou achados radiológicos sugestivos da doença, devido ao impacto que essa infecção pode ter nas complicações e na sobrevida de pacientes com AR (12,23).

As limitações deste trabalho residem no fato de tratar-se de um estudo observacional baseado na revisão de uma série de casos. No entanto, esse tipo de estudo pode desempenhar um papel importante na detecção de surtos ao relatar um ou mais casos, ou registrar o reaparecimento de uma doença anteriormente controlada. Também são úteis para descrever características de doenças muito raras e podem servir como ponto de partida para investigações posteriores (25,26).

Os achados identificados nesta série devem ser avaliados em um estudo analítico que permita controlar variáveis de confusão e desenvolver um modelo de associação multivariado. Assim, será possível identificar qual é o risco real de tuberculose associado ao uso de leflunomida e, a partir disso, formular uma recomendação sólida sobre a triagem nesses pacientes.