Prevalência e fatores associados à Nefrite Lúpica em pacientes venezuelanos.
https://doi.org/10.46856/grp.10.et098
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Aponte IF, García-Francis MV, García-Becerra JA, Fuentes-Silva YJ, Tovar-Bastidas DB, Nieto - Barrios JC, et al.. Prevalence and factors associated with lupus nephritis in Venezuelan patients [Internet]. Global Rheumatology. Vol 2 / Jul - Dic [2021]. Available from: https://doi.org/10.46856/grp.10.et098
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Prevalência e fatores associados à Nefrite Lúpica em pacientes venezuelanos.
Introdução / Objetivo. Há poucos dados sobre nefrite lúpica em países individuais da América Latina. Avaliamos a prevalência e os fatores associados à nefrite lúpica em pacientes venezuelanos com lúpus eritematoso sistêmico.
Métodos. Estudo transversal com 406 pacientes com LES (critérios do American College of Rheumatology de 1982). A nefrite lúpica foi definida como proteinúria persistente ≥ 0,5 g, sedimento urinário ativo mais hipocomplementemia ou anticorpos anti-dsDNA. Análise de regressão logística foi utilizada para estimar a razão de chances (OR) dos fatores associados à nefrite lúpica.
Resultados. Trinta e três por cento dos pacientes foram classificados como portadores de nefrite lúpica. A análise de regressão logística mostrou que, para cada aumento de um ano na idade, o OR para nefrite lúpica foi de 0,97 (IC 95%, 0,95 a 0,98), e para cada aumento de um ano na duração da doença, o OR foi de 0,96 (IC 95%, 0,94 – 0,99). O consumo de álcool, a atividade da doença e o dano orgânico foram associados à nefrite lúpica.
Conclusão. A nefrite lúpica foi associada a menor idade e menor tempo de duração da doença. Apesar de ser uma população racial/étnica de alto risco e estar em uma região geográfica de alta prevalência, os pacientes venezuelanos apresentaram uma menor proporção de nefrite lúpica, mais próxima à dos pacientes de ascendência europeia, o que sugere que a expressão da doença renal pode variar entre países latino-americanos individuais que compartilham uma mesma raça/etnia e geografia.
O lúpus eritematoso sistêmico (LES) é uma doença autoimune sistêmica que afeta predominantemente mulheres jovens em todo o mundo (1). Caracteriza-se pela perda da tolerância aos autoantígenos, o que leva a uma resposta inflamatória crônica, impulsionada pela participação entrelaçada dos ramos inato e adaptativo do sistema imunológico, com possibilidade de afetar múltiplos órgãos e sistemas (2). A prevalência e a gravidade da doença variam em função da raça, etnia, nível socioeconômico (NSE) e região geográfica (1). Pessoas de ascendência africana apresentam a maior incidência e prevalência (1, 3, 4). A população mestiça da América Latina é uma mistura de componentes culturais e genéticos europeus, afro-americanos e ameríndios, em proporções que variam entre regiões e até mesmo dentro de países específicos (5). Os pacientes da América Latina apresentam uma prevalência de nefrite lúpica intermediária entre as populações afro-americanas e caucasianas (1). Na Venezuela, estimou-se que a prevalência do LES é de 70 para cada 100.000 habitantes (1,6). Sabe-se que pacientes de origem afro-americana e hispânica são mais gravemente afetados, por razões relacionadas, embora não exclusivamente determinadas, por fatores de NSE (7,8). O estudo do Grupo Latino-Americano de Estudo do Lúpus (GLADEL), uma coorte multinacional de 1.214 pacientes com LES em 9 países latino-americanos (9), encontrou que os pacientes mestiços e afro-americanos tinham uma doença mais grave, incluindo maior frequência de nefrite lúpica, em comparação com pacientes brancos latino-americanos (10). Resultados semelhantes foram relatados anteriormente no estudo LUpus in MInorities: NAture versus nurture (LUMINA), um estudo multiétnico que incluía pacientes hispânicos residentes nos EUA (11).
A nefrite lúpica (NL) é uma das manifestações mais comuns e graves em pacientes com LES. A prevalência de nefrite no LES varia consideravelmente segundo a raça e a etnia (12). A América Latina é uma região geográfica extensa com uma população que compartilha várias características fenotípicas, étnicas e culturais. No entanto, a mistura étnica/racial não ocorreu no mesmo grau em toda a região, o que levou a subestruturas genéticas variáveis que podem afetar a expressão da doença em países latino-americanos individuais (13). Por exemplo, os argentinos têm uma origem genética composta por 80% europeia, 18% ameríndia e 2% africana, respectivamente (14). As populações mestiças do Peru mostram uma assinatura distinta de ascendência nativa americana (15); Porto Rico e Colômbia apresentam maiores níveis de genes de ascendência europeia em comparação com os de ascendência nativa americana do que as populações mestiças do México e do Peru (16). A maioria da população mestiça venezuelana vive atualmente em áreas urbanas e, segundo análises realizadas com marcadores autossômicos, do cromossomo Y e do DNA mitocondrial, mostra um predomínio do componente genético europeu (40–65%), seguido pelo ameríndio (20–35%) e africano (10–20%) (17). Essa subestrutura genética heterogênea, assim como a influência de fatores ambientais locais relacionados a diferenças socioculturais em toda a extensa região latino-americana, podem influenciar o risco e a expressão clínica da doença entre os países. Por exemplo, a ascendência nativa americana afeta a prevalência de variáveis respiratórias em indivíduos mexicanos mestiços (16). O objetivo deste estudo foi estabelecer a prevalência e identificar os fatores associados à NL em uma amostra de pacientes venezuelanos com LES. Levantou-se a hipótese de que, dada sua subestrutura genética e o ambiente ambiental, os pacientes venezuelanos com lúpus poderiam apresentar características clínicas distintivas, incluindo a expressão de doença em órgãos-alvo, em comparação com as relatadas em outras populações de pacientes latino-americanos.
Desenho do estudo
Este foi um estudo observacional e transversal que incluiu 406 pacientes consecutivos atendidos na Divisão de Reumatologia do Hospital Universitário de Caracas, Venezuela, durante o período de 2013 a 2017.
População de pacientes e avaliação clínica
Foram classificados como portadores de LES os pacientes maiores de 18 anos que cumpriam 4 ou mais critérios da definição do American College of Rheumatology (ACR) de 1982 (18). Todos os pacientes foram entrevistados e examinados no momento da inclusão, seguindo um protocolo detalhado para coletar informações sociodemográficas, clínicas e laboratoriais no momento da admissão. O estudo foi aprovado pelo Comitê de Bioética do Hospital Universitário de Caracas (protocolo #24/2013) e todos os participantes assinaram um termo de consentimento informado por escrito.
Sociodemografia
Foram coletados dados de idade, sexo, anos de escolaridade formal e estado civil. O nível socioeconômico (NSE) foi determinado utilizando a escala modificada de Graffar (19), que compreende cinco categorias de 1 a 5 em ordem decrescente de nível socioeconômico. Estas foram agrupadas em três variáveis, resultando em uma escala Graffar de NSE de 1 a 3, onde o nível 3 corresponde ao nível de pobreza.
Características clínicas
Foram coletados dados sobre a duração da doença, idade de início, dados clínicos e laboratoriais, antecedentes familiares de lúpus, comorbidades (hipertensão, dislipidemia e diabetes mellitus), índice de massa corporal (IMC: peso em quilogramas dividido pela altura em metros quadrados) e modalidade de tratamento. A atividade da doença no momento da entrevista foi avaliada por meio do Índice de Atividade da Doença do Lúpus Eritematoso Sistêmico (SLEDAI, na sigla em inglês) (20); foi utilizado um ponto de corte ≥ 6 para definir doença ativa. A acumulação de dano foi avaliada no momento da entrevista usando o Índice de Dano SLICC/ACR (Systemic Lupus International Collaborating Clinics/American College of Rheumatology) (21) como variável binária (Não = 0, Sim = >0) ou contínua.
A classificação no subgrupo de neurolúpus foi realizada se o paciente apresentava pelo menos um dos componentes correspondentes aos critérios do ACR para manifestações neuropsiquiátricas, divididas em componentes centrais e periféricos (22). A classificação nos subgrupos mucocutâneo (manifestações cutâneas e úlceras orais) e hematológico foi realizada se os pacientes preenchiam pelo menos um dos componentes correspondentes aos critérios do ACR de 1982 para LES no momento da inclusão.
As análises laboratoriais corresponderam ao período dos três meses anteriores à inclusão no estudo. A taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) foi calculada em ml por minuto por 1,73 m². Os anticorpos antinucleares (ANA) foram avaliados por imunofluorescência indireta em células Hep-2; os anticorpos anti-dsDNA foram analisados pelo teste de imunofluorescência em Crithidia lucillae (CLIFT); o anticoagulante lúpico foi medido por meio do tempo de veneno de víbora de Russell diluído e do tempo parcial de tromboplastina ativado (APTT); todos os demais autoanticorpos foram detectados por ensaios imunoenzimáticos (ELISA) disponíveis comercialmente. A positividade de um teste imunológico foi estabelecida se o paciente apresentasse pelo menos dois resultados positivos com um intervalo mínimo de seis meses durante o curso da doença. Níveis baixos de C3 e C4 foram definidos como valores < 60 mg/dL e < 15 mg/dL, respectivamente.
O diagnóstico de nefrite lúpica (NL) foi estabelecido se o paciente atendesse aos critérios revisados do ACR para NL, consistindo em proteinúria persistente ≥ 0,5 g por dia mais sedimento urinário ativo, e uma característica imunológica adicional, seja hipocomplementemia ou presença de anticorpos anti-dsDNA (23). Os critérios de exclusão para a classificação no subgrupo renal incluíram litíase renal (N = 25), hidronefrose (N = 2), doença renal policística (N = 2) e histórico de câncer renal (N = 1), resultando em um total de 376 pacientes. Outros 23 pacientes tinham dados urinários insuficientes para classificação, resultando em um total final de 353 pacientes para a análise no subgrupo de lúpus renal.
Análise estatística
As estatísticas descritivas incluíram médias ou medianas com desvios padrão e intervalos interquartílicos, respectivamente. Foram utilizados os testes t e qui-quadrado para avaliar as diferenças entre características sociodemográficas e clínicas segundo a presença de doença renal. Foi realizada uma análise de regressão logística para avaliar a associação da NL com características sociodemográficas, consumo atual de tabaco e álcool, comorbidades, dados laboratoriais e características clínicas. Considerou-se significância estatística um valor de p < 0,05. As análises foram realizadas utilizando o pacote Stata15 (StataCorp. LLC, Stata Statistical Software: Release 15. College Station, TX).
População da amostra, características sociodemográficas e estilo de vida saudável
A amostra incluiu um total de 406 pacientes. A idade média foi de 41,0 ± 12,2 anos, 95% eram mulheres, 98% de etnia hispânica e os anos médios de escolaridade foram 11,9 ± 4,0. A maioria dos pacientes era solteira (48%) e 29% foram classificados no nível 3 de pobreza segundo o estrato socioeconômico de Graffar (Tabela 1).
Características clínicas
A duração média da doença foi de 10,0 ± 8,2 anos; a idade de início da doença foi de 30,9 ± 11,3 anos. Os critérios acumulados mais frequentes do ACR 1982 no momento da inclusão foram artrite (89%), eritema malar (60%), fotossensibilidade (57%), doença renal (43%), úlceras orais (42%) e distúrbios hematológicos (40%). Foram observados comprometimentos mucocutâneo, hematológico e neuropsiquiátrico em 87%, 40% e 14% dos pacientes, respectivamente. A pontuação média no SLEDAI foi 5,2 ± 5,6, e a proporção de pacientes clinicamente ativos na entrada do estudo (SLEDAI ≥ 6) foi de 41%. A pontuação média do SLICC DI foi de 0,8 ± 1,4 e 43% dos pacientes apresentaram SLICC DI > 0. No momento do estudo, 94% dos pacientes estavam em uso de prednisona oral; antimaláricos, micofenolato de mofetila e azatioprina eram utilizados por 77%, 23% e 21% dos pacientes, respectivamente (Tabela 1).
ANA foi positivo em 97% dos casos, seguido pelos anticorpos anti-DNA (51%), anti-Sm (35%), anti-Ro (35%), anti-RNP (23%) e anti-La (17%). Anticorpos antifosfolípides foram observados em 23% dos casos. Os níveis séricos médios de C3 e C4 foram 75,8 ± 42,7 mg/dL e 20,6 ± 12,1 mg/dL, respectivamente.
Nefrite lúpica
Dos 353 pacientes com dados completos para análise de doença renal, 117 (33%) foram classificados como tendo nefrite lúpica no início do estudo. A depuração média de creatinina foi de 106,1 ± 51,8 ml/min, a taxa de filtração glomerular estimada (eTFG) foi de 101,6 ± 38,4 ml/min/1,73 m² de superfície corporal e a excreção urinária de proteínas em 24 horas teve uma mediana de 0,18 g (intervalo interquartil 75-25, 0,08–0,42). Em 65 pacientes foi realizada biópsia renal, com maior frequência da classe II (27,6%), seguida pelas classes IV (21,5%), I (20,0%), V (16,9%) e III (13,85%). Na população total, 24 pacientes (5,9%) apresentaram proteinúria persistente em 24 horas > 3,5 g e 8 (1,9%) tinham doença renal terminal.
Comparados aos pacientes sem lúpus renal, os pacientes com lúpus renal eram significativamente mais jovens [38,4 vs. 42,6 anos (média ± desvio padrão, valor p = 0,001)], apresentavam maior frequência de consumo atual de álcool (33%), menor duração da doença, presença prévia de anticorpos anti-DNA, atividade da doença no momento, dano orgânico acumulado e histórico de pulsoterapia intravenosa com ciclofosfamida ou metilprednisolona (Tabela 2).
A análise de regressão logística mostrou uma diminuição de 2,8% e 3,0% na nefrite lúpica para cada ano adicional de idade e duração da doença, respectivamente (Tabela 3). O consumo atual de álcool (OR = 1,64; IC 95% = 1,00–2,68), ter tido anticorpos anti-dsDNA alguma vez (OR = 30; IC 95% = 14,7–61,3), SLEDAI ≥ 6 (OR = 4,95; IC 95% = 3,06–8,03) e SLICC DI > 0 (OR = 2,32; IC 95% = 1,46–3,69) foram fatores associados de forma independente ao lúpus renal.
Examinamos a prevalência de nefrite lúpica (NL) e os fatores associados em pacientes venezuelanos com lúpus eritematoso sistêmico (LES) provenientes de um centro terciário em Caracas. Constatamos que a prevalência de NL foi menor do que o esperado e maior entre pacientes mais jovens e com menor duração da doença. O consumo de álcool, a presença prévia de anticorpos anti-dsDNA, a atividade da doença e o dano orgânico acumulado também foram associados à NL.
O sexo feminino predominou em uma proporção de 9 para 1, como observado mundialmente (1, 24), e semelhante ao relatado anteriormente em pacientes hispânicos (25). A idade média de início da doença em nossos pacientes situou-se na faixa de 15 a 45 anos, como é típico em populações com LES ao redor do mundo (1) e em pacientes hispânicos (8, 9). Os anos médios de escolaridade foram comparáveis aos achados do estudo latino-americano GLADEL e do subgrupo mestiço do estudo LUMINA. Uma proporção menor de nossos pacientes, 29% vs. 63% no subgrupo mestiço do GLADEL (9) e 39% no subgrupo mestiço do LUMINA (11), foi classificada no nível socioeconômico de pobreza. Nossa frequência de fumantes atuais, pacientes com diabetes como comorbidade e o índice de massa corporal (IMC) médio foram comparáveis aos da série multirracial e multinacional do estudo SLICC (26).
A distribuição das manifestações clínicas em nossa série foi comparável à de um amplo registro nacional de pacientes espanhóis com LES (27) e às coortes GLADEL e PROFILE (9, 28), exceto por uma maior frequência de manifestações hematológicas e doença renal nestas duas últimas. Os sintomas musculoesqueléticos são a manifestação mais prevalente do LES, afetando até 95% dos pacientes, seguidos por sintomas mucocutâneos (9, 27–31). A serosite, bem como as manifestações renais e neurológicas, prevalecem em pacientes afro-americanos (1). A progressão para doença renal terminal ocorre com maior frequência em pacientes afro-americanos (1, 32) e hispânicos (33). É interessante que a NL foi observada em uma proporção menor de nossos pacientes (33%) em comparação com o subgrupo hispânico do estudo PROFILE (59%) (28) e a coorte GLADEL (52%) (9), e mais próxima da proporção de 34% em pacientes brancos do registro nacional espanhol de LES (27), de 31,9% do Registro de Michigan (29) e de 39,5% do Projeto de Vigilância do Lúpus na Califórnia (30). É possível que os critérios mais rigorosos utilizados para definir doença renal em nosso estudo, que incluíram a necessidade de um critério imunológico de atividade da doença (a presença de anti-DNA ou baixos níveis de complemento) (23), expliquem essas diferenças. No entanto, mesmo utilizando os critérios originais menos rigorosos do ACR 1982 para doença renal, a proporção de nossos pacientes com NL foi de 43%, ainda menor do que a descrita em outras coortes hispânicas.
Sabe-se que os genes de ascendência europeia protegem contra a doença renal em pacientes com LES (1, 9, 28, 34–36). Portanto, é possível que a subestrutura genética de nossa população, com um componente relativamente alto de origem europeia (17), explique em parte esses achados. A onda migratória mais recente da Europa para a Venezuela após a Segunda Guerra Mundial contribuiu ainda mais para esse componente genético, após ondas sucessivas anteriores da Espanha, Alemanha e Córsega durante o período colonial e pós-colonial (17).
Cabe destacar que, na subamostra limitada de nossos pacientes com biópsia renal (N = 65), apenas 21% apresentaram glomerulonefrite tipo IV, a forma mais agressiva de nefropatia lúpica; além disso, apenas 6% da amostra total de pacientes apresentava proteinúria persistente em faixa nefrótica e apenas 2% havia atingido o estágio terminal de doença renal no momento da inclusão no estudo. Não podemos descartar uma seleção tendenciosa dos pacientes para biópsia renal, privilegiando aqueles com evidência clínica menos evidente de NL em vez dos que apresentavam doença renal manifesta, como explicação para a menor proporção de pacientes com as formas mais graves de NL. Em comparação com o subgrupo hispânico do LUMINA e o subgrupo mestiço do GLADEL, uma proporção relativamente menor de nossos pacientes (29%) foi classificada no nível socioeconômico de pobreza, outra variável associada a maior risco de doença renal (37–39). No entanto, como também foi observado em um estudo multiétnico sobre LES (36), não encontramos efeito do nível socioeconômico sobre a predisposição à doença renal, o que pode ser explicado pelo desenho transversal de nosso estudo. Além disso, os dados do estudo LUMINA apoiam a noção de que os fatores genéticos prevalecem sobre o nível socioeconômico na suscetibilidade à doença renal (11).
Uma idade média mais baixa e uma menor duração da doença foram associadas a maior frequência de NL, como já relatado anteriormente em pacientes hispânicos (1, 10, 39). A relação entre álcool e risco de LES tem sido um tema controverso, com um estudo mostrando um efeito protetor moderado (40) e outro não mostrando nenhum (41).
A atividade clínica da doença e o dano tecidual acumulado correlacionaram-se com a presença de NL em nosso estudo, em consonância com relatos anteriores (8, 20, 42, 43). No entanto, uma proporção menor de nossos pacientes (43%) acumulou dano tecidual em comparação com os pacientes hispânicos e afro-americanos na coorte LUMINA (61% e 51%, respectivamente).
As limitações do nosso estudo são seu desenho transversal, que pode ocultar o papel dos fatores sociodemográficos e clínicos na conferência de risco de NL ao longo do tempo; o local do estudo em um hospital terciário de referência, o que limita sua generalização; e a baixa proporção de pacientes com confirmação histológica de NL. Suas fortalezas são a homogeneidade racial/étnica da população de pacientes; seu caráter monocêntrico que avalia as especificidades da interação de fatores culturais e genéticos dentro de uma mesma população; e a localização da Venezuela no Caribe, uma região conhecida de alto risco para NL, como cenário de teste para a influência do ambiente.
Em resumo, a prevalência de NL foi menor do que o esperado para uma população hispânica com LES. Os fatores independentes associados à doença renal lúpica foram idade, duração da doença, consumo atual de álcool, presença prévia de anticorpos anti-DNA, atividade da doença lúpica e dano tecidual acumulado. A menor frequência de doença renal observada em pacientes venezuelanos, em comparação com outras populações hispânicas com LES, destaca a necessidade de examinar as diferenças na expressão clínica do LES dentro de cada país da América Latina.
Os autores não têm conflitos de interesse a declarar.
Nenhum financiamento específico foi recebido de entidades do setor público, comercial ou sem fins lucrativos para a realização do trabalho descrito neste artigo.
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