Novas alternativas de tratamento na espondilite anquilosante e artrite psoriática
https://doi.org/10.46856/grp.10.e111
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Ibáñez Vodnizza S, Martínez O, Valenzuela F. Novas alternativas de tratamento na espondilite anquilosante e artrite psoriática [Internet]. Global Rheumatology. Vol 3 / Ene - Jun [2022]. Available from: https://doi.org/10.46856/grp.10.e111
Tabla 1
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Novas alternativas de tratamento na espondilite anquilosante e artrite psoriática
Na artrite psoriática e na espondilite anquilosante, ainda há espaço para novas drogas, com diferentes mecanismos de ação, que permitem uma melhor personalização do tratamento. O objetivo desta revisão narrativa é facilitar a decisão do clínico de usar tofacitinibe, upadacitinibe ou guselkumabe, novas alternativas de tratamento dentro da ampla variedade de medicamentos atualmente disponíveis.
Na espondilite anquilosante (EA) e na artrite psoriásica (APs) existem diversas necessidades não atendidas, apesar dos grandes avanços alcançados nas últimas décadas, destacando-se a importante demora no diagnóstico em nível global, a falta de biomarcadores com verdadeira utilidade na prática clínica diária, a pouca padronização no uso e interpretação de imagens, a ausência de objetivos de tratamento com benefício comprovado, o desconhecimento quanto ao papel da combinação de diferentes fármacos modificadores da doença (DMARDs), e a posição na hierarquia dos medicamentos dos inibidores da Janus quinase (JAKi) e dos inibidores da interleucina-23 (IL-23)(1). Embora os avanços nos tratamentos disponíveis, primeiro com os biológicos e mais recentemente com os JAKi, tenham sido muito importantes, uma minoria dos pacientes consegue alcançar a remissão da doença, e cerca de 15% apresenta falha primária aos biológicos e uma porcentagem semelhante, falha secundária(2). Assim, ainda há espaço para novos medicamentos, com diferentes mecanismos de ação, que permitam personalizar ainda mais o tratamento.
Objetivos
O objetivo desta revisão narrativa é facilitar ao clínico a decisão de utilizar tofacitinibe (TOFA), upadacitinibe (UPA) ou guselkumabe (GUSE), novas alternativas de tratamento em EA e APs, diante da grande variedade de DMARDs atualmente disponíveis.
Achados
Upadacitinibe
UPA é um inibidor seletivo da Janus quinase (JAK) 1 oral, utilizado no tratamento da artrite reumatoide (AR) desde 2019, e recentemente teve seu uso autorizado em APs e EA(3).
Artrite psoriásica
No primeiro estudo de fase III publicado para APs, SELECT-PsA 1(4), os pacientes, com falha a pelo menos um DMARD convencional oral, foram randomizados para receber UPA oral em dose de 15 mg ou 30 mg uma vez ao dia, placebo (PBO) seguido de UPA 15 mg ou 30 mg uma vez ao dia a partir da semana 24, ou adalimumabe (ADA) subcutâneo (sc) em dose de 40 mg a cada duas semanas. O critério de avaliação primário foi uma melhora de pelo menos 20% segundo os critérios do American College of Rheumatology (resposta ACR20) com UPA comparado ao PBO na semana 12. Ambas as doses de UPA não foram inferiores ao ADA para a resposta ACR20 na semana 12; a dose de 30 mg, mas não a de 15 mg, foi superior ao ADA. 78,5% dos pacientes com UPA 30 mg alcançaram resposta ACR20, 70,6% com 15 mg, 65% com ADA e 36,2% com placebo. As respostas ACR50 e 70 foram significativamente melhores com UPA que com PBO, mas não se diferenciaram do ADA.
UPA também foi superior ao PBO para inibir a progressão radiográfica, para entesite e dactilite, para a pele, para os escores dos questionários Health Assessment Questionnaire (HAQ), Short Form 36 (SF-36) componente físico e a escala funcional para avaliação da fadiga em doenças crônicas (FACIT-F), e quanto à proporção de pacientes que atingiram atividade mínima da doença.
Pacientes que relataram melhorias clinicamente significativas em desfechos relatados pelo paciente (PRO, na sigla em inglês) como fadiga, qualidade de vida e produtividade no trabalho, tinham mais probabilidade de alcançar medidas rigorosas de controle da doença(5).
Até a semana 24, as incidências de eventos adversos foram semelhantes com a dose de 15 mg de UPA e ADA, mas mais frequentes com a dose de 30 mg de UPA. O evento adverso mais comum foi infecção do trato respiratório superior. A incidência de infecções graves foi de 1,2% com UPA 15 mg, 2,6% com UPA 30 mg, 0,9% com placebo e 0,7% com ADA. Até a semana 24, infecções oportunistas foram infrequentes.
Herpes zóster foi diagnosticado em quatro pacientes com UPA 15 mg, cinco com UPA 30 mg, três com placebo e nenhum com ADA. Câncer ocorreu em um paciente em cada um dos grupos de 15 mg de UPA e placebo, e em três pacientes em cada grupo de 30 mg de UPA e ADA. Nenhum evento cardiovascular adverso maior foi relatado com UPA. Foi relatada uma embolia pulmonar com UPA 30 mg; uma trombose venosa profunda com placebo e dois casos com ADA. As alterações em hemograma e transaminases foram geralmente leves. A creatinaquinase (CK) aumentou mais frequentemente com UPA, mas nenhum paciente apresentou rabdomiólise. No seguimento de um ano deste estudo, observou-se que as respostas de eficácia foram mantidas ou até melhoraram com ambas as doses de UPA, e foram numericamente superiores em comparação ao ADA. A inibição da progressão radiográfica se manteve na semana 56 e foi similar entre UPA e ADA, e melhorias na eficácia foram observadas em pacientes que mudaram de PBO para UPA. Nenhum novo achado de segurança foi observado com exposição prolongada ao UPA(6).
No SELECT-PsA 2(7), os pacientes incluídos deviam ter falhado ou não tolerado ao menos um DMARD biológico e foram randomizados, na proporção de 2:2:1:1, para UPA 15 mg, UPA 30 mg ou PBO com troca para UPA 15 mg ou 30 mg na semana 24. Na semana 12, significativamente mais pacientes alcançaram resposta ACR20 nos braços de UPA 15 mg e 30 mg em comparação ao braço placebo (56,9%, 63,8% e 24,1%, respectivamente). As diferenças já eram significativas na segunda semana. A proporção de pacientes com resposta ACR20 continuou aumentando com o tempo em ambos os grupos de tratamento, com platô observado na semana 12 para o grupo de UPA 30 mg, enquanto o grupo de UPA 15 mg aumentou até a semana 20, aproximando-se do grupo de 30 mg ao final do período controlado com placebo. Da semana 2 até a semana 24, observou-se melhora em todos os componentes da resposta ACR com ambas as doses de UPA em comparação ao placebo, e melhorias significativas em ACR50 e ACR70 também foram observadas com ambas as doses na semana 12.
As respostas também foram boas para entesite, dactilite e diversos PRO. A mudança no escore “Disease Activity in Psoriatic Arthritis” (DAPSA) e na porcentagem de pacientes que alcançaram atividade mínima da doença também foi significativamente maior com ambas as doses de UPA versus placebo. Nenhum novo sinal de segurança foi relatado.
No seguimento de um ano do SELECT-PsA 2(8), a proporção de pacientes que atingiram respostas ACR20/50/70 foi 59,7/40,8/24,2% com UPA 15 mg e 59,2/38,5/26,6% com UPA 30 mg, e as proporções de pacientes que atingiram melhora no índice de severidade da área de psoríase (PASI) 75/90/100 foram 52,3/40,8/26,9% e 58,8/47,3/35,1% com UPA 15 mg e 30 mg, respectivamente. Em ambos os grupos de PBO e UPA, as respostas na semana 56 se aproximaram ou foram similares às dos pacientes que receberam UPA desde o início. Dez pacientes desenvolveram neoplasias no grupo UPA 15 mg, incluindo cinco com câncer de pele não melanoma (CPNM), e oito pacientes desenvolveram neoplasias no grupo UPA 30 mg (incluindo quatro com CPNM).
A prevalência de comprometimento axial, segundo critério do investigador, foi de 31,3% no SELECT-PsA 1 e 34,2% no SELECT-PsA 2. O tratamento com UPA 15 mg e 30 mg resultou em melhorias significativamente maiores nos escores do “Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index” (BASDAI) total, na pergunta 2 (dor no pescoço / costas / quadril) e pergunta 3 (inchaço / dor articular) e no escore “Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score” com proteína C reativa (ASDAS-PCR) nas semanas 12 e 24 em comparação ao PBO, com respostas numericamente maiores em comparação ao ADA. De forma semelhante, percentuais significativamente mais altos de pacientes com UPA 15 mg e 30 mg alcançaram BASDAI50, ASDAS inatividade da doença, ASDAS baixa atividade, ASDAS melhora maior e ASDAS melhora clinicamente importante nas semanas 12 e 24 comparado ao PBO. Um paciente com UPA 30 mg teve uveíte incidente. Nenhum caso de doença inflamatória intestinal (DII) incidente foi relatado com UPA(9,10).
Quanto à entesite, em uma análise posterior de ambos os estudos pivotais, UPA 15 mg demonstrou um impacto rápido e completo sobre a entesite, com alta taxa de manutenção do estado livre de entesite após resolução(11). Após 3 anos de seguimento, os perfis de segurança de UPA 15 mg e ADA foram geralmente semelhantes, e as taxas da maioria dos eventos adversos foram mais altas com UPA 30 mg comparado ao ADA, embora os eventos adversos que levaram à descontinuação do medicamento tenham sido iguais com UPA 30 mg e ADA (7,8 eventos / 100 pacientes-ano) e ligeiramente menores com UPA 15 mg(12).
Assim, UPA demonstrou ser eficaz em APs, inclusive em pacientes previamente tratados com biológicos, tanto no comprometimento articular, entesítico, dactilítico quanto cutâneo, sendo a dose de 15 mg ao dia (a dose aprovada) pelo menos não inferior ao ADA, com forte associação entre melhorias significativas nos desfechos centrados no paciente e o alcance de controle rigoroso da doença. Embora a resposta com 30 mg tenha sido mais rápida, a longo prazo a resposta com 15 mg ao dia foi semelhante e com menos eventos adversos. Permanecem dúvidas quanto ao efeito sobre o comprometimento axial em APs, pois não houve avaliação por imagem, mas os pacientes relataram sentir-se melhor e os dados de segurança são favoráveis.
Espondilite Anquilosante
Na espondilite anquilosante (EA), sua eficácia e segurança foram estudadas em um estudo de fase II/III publicado em 2019(13). Pacientes de 62 centros em 20 países (exceto América do Sul) participaram do estudo. Os pacientes elegíveis (≥18 anos) cumpriam os critérios modificados de Nova York para EA e apresentavam doença ativa no início do estudo, com resposta inadequada a pelo menos dois anti-inflamatórios não esteroides, ou intolerância/contraindicação ao seu uso. Foram excluídos pacientes com exposição prévia a inibidores de JAK ou terapias biológicas. Também foram excluídos pacientes com manifestações extra-articulares (psoríase, uveíte ou DII) que não estavam clinicamente estáveis por pelo menos 30 dias antes da entrada no estudo. Pacientes com anquilose espinhal total não foram elegíveis. A randomização para UPA 15 mg ou placebo foi estratificada com base nos níveis de PCR e região geográfica. O critério de resposta “Assessment in Ankylosing Spondylitis” (ASAS) 40 foi o desfecho primário. Noventa e três pacientes foram designados para receber UPA 15 mg/dia por via oral e 94 para placebo. Após 14 semanas de acompanhamento, observaram-se resultados positivos com UPA em índices compostos de atividade da doença como ASAS, ASDAS, BASDAI, “Bath Ankylosing Spondylitis Metrology Index” (BASMI), “Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index” (BASFI), “Maastricht Ankylosing Spondylitis Enthesitis Score” (MASES), além de medidas de qualidade de vida e inflamação em ressonâncias da coluna e articulações sacroilíacas. Em relação à produtividade laboral, houve uma tendência de maior melhora com UPA, mas sem significância estatística às 14 semanas. As diferenças nos escores ASAS e ASDAS foram estatisticamente significativas já a partir da primeira visita de acompanhamento, na semana 2. Quanto à segurança, não foram observados novos sinais de preocupação em relação aos estudos prévios em AR. Nove por cento dos pacientes com UPA apresentaram elevação de CK, mas em nenhum caso foi clinicamente relevante nem exigiu suspensão do medicamento. Não foram observados eventos tromboembólicos venosos nem cardiovasculares, tampouco casos de câncer.
A melhora dos escores compostos ASAS e ASDAS foi observada em cada um de seus domínios individuais nas 14 semanas(14), e entre as características demográficas basais, o sexo masculino se associou a melhores respostas medidas por ASAS40, ASDAS e BASDAI50, destacando-se que o índice de massa corporal não influenciou os resultados, como ocorre com os bloqueadores do fator de necrose tumoral (TNF) alfa(15).
No seguimento de 2 anos, UPA mostrou eficácia sustentada e consistente para ASAS40 e outros critérios de avaliação clinicamente relevantes, alcançando, por exemplo, taxas de baixa atividade da doença e de doença inativa, medidas pelo ASDAS, de cerca de 80% e 50%, respectivamente. Observou-se baixa taxa de progressão radiográfica com base em radiografias da coluna, e a resposta quanto à inflamação em ressonâncias foi persistente. Não foram relatados novos achados de segurança(16).
Assim, UPA na EA é eficaz, conforme medido pelos diferentes escores e índices comumente utilizados, bem como pelas alterações em ressonância magnética e pela baixa progressão de danos em radiografias. Ainda é necessário determinar sua eficácia em outras possíveis manifestações, como DII ou uveíte.
Um ponto importante é a segurança: os JAKi têm estado sob vigilância, e avaliações realizadas por diversas agências reguladoras com os dados de tofacitinibe levaram à emissão de alertas também para UPA, devido à semelhança no mecanismo de ação. A agência norte-americana de alimentos e medicamentos (FDA) restringiu sua autorização de uso a pacientes com EA ou APs que apresentem falha a um inibidor do TNF-alfa (ver seção de segurança do tofacitinibe)(17).
Guselkumabe
A IL-17 tem um papel relevante no desenvolvimento da psoríase e da APs(18). As células Th17 são diferenciadas a partir de células T naïve pela ação de três possíveis combinações de citocinas, uma das quais inclui IL-6, IL-23 e IL-1β. A IL-23 é composta pela subunidade p40 (que também faz parte da IL-12, IL-12p40) e pela subunidade p19 (IL-23p19), e sinaliza através de seu receptor IL-23R emparelhado com IL-12Rβ1, sendo necessária para a proliferação e sobrevivência das células Th17(19).
Algumas células que produzem IL-17 também produzem IL-22, mas, além disso, a expressão de IL-22 pode ser regulada separadamente pela IL-23, e a IL-22 induzida por IL-23 é fundamental para o desenvolvimento da entesite(20,21). Relatos em camundongos com artrite induzida por colágeno mostraram que a perda do gene da IL-23 foi protetora, enquanto a perda do gene da IL-12 agravava a artrite(22).
Essas descobertas motivaram esforços para neutralizar apenas a IL-23, sem afetar a IL-12, sendo o GUSE um dos resultados desses esforços. GUSE é um anticorpo monoclonal humano IgG1λ que se liga à subunidade p19 da IL-23 e inibe sua sinalização. Sua meia-vida é de 12 a 19 dias(23).
Psoríase
Na psoríase (PsO), GUSE demonstrou alta eficácia em estudos pivotais ao ser comparado com ADA e placebo. Na semana 16, a resposta PASI 90 foi alcançada por 73,3% dos pacientes que receberam GUSE, versus 49,7% com ADA e 2,9% com placebo. Mesmo aqueles que não responderam ao ADA na semana 28 alcançaram resposta PASI 90 em 66,1% dos casos ao mudar para GUSE. Com esses achados, e graças ao bom perfil de segurança demonstrado, GUSE foi aprovado para uso em PsO na dose de 100 mg subcutânea nas semanas 0, 4 e depois a cada 8 semanas(24,25). No estudo ECLIPSE, GUSE foi comparado diretamente com secuquinumabe, demonstrando superioridade no índice PASI 90 na semana 48(26). Essa superioridade também foi observada no subgrupo de pacientes que relataram ter APs(27).
Em diferentes meta-análises publicadas desde então, GUSE se posiciona entre os medicamentos mais eficazes para o tratamento das manifestações cutâneas e ungueais da psoríase(28,29).
Artrite Psoriásica
Em 2018, um estudo de fase II em APs demonstrou a eficácia do GUSE, na mesma dose aprovada para psoríase, ao comparar 100 pacientes tratados com GUSE com 49 que receberam placebo. As taxas de resposta ACR20, ACR50 e ACR70 foram significativamente maiores no grupo tratado. Embora infecções e elevação de transaminases tenham sido os eventos adversos mais comuns, a frequência foi baixa, com apenas um evento adverso grave nas primeiras 24 semanas no grupo GUSE (infarto do miocárdio). Foi notável que 5 pacientes (5%) tratados com GUSE apresentaram neutropenia, sem casos no grupo placebo. Apenas um desses casos foi de neutropenia grau 3 e levou à suspensão do tratamento, resolvendo-se sem necessidade de intervenção adicional(30). A entesite e a dactilite também melhoraram mais e em maior proporção no grupo tratado com GUSE(31). Vale destacar que, embora todos os índices compostos avaliados tenham melhorado com GUSE e significativamente mais pacientes tenham alcançado estados de baixa atividade da doença, o comprometimento não articular residual foi mais evidente entre os que alcançaram baixa atividade segundo o índice DAPSA, em comparação com os demais índices(32).
No primeiro estudo de fase III, DISCOVER-1, 128 pacientes receberam GUSE 100 mg a cada 4 semanas, outros 128 receberam 100 mg nas semanas 0 e 4 e depois a cada 8 semanas, e 126 receberam placebo. Trinta por cento dos participantes tinham usado ao menos um inibidor de TNF-alfa. O desfecho primário, ACR20 na semana 24, foi atingido por uma proporção significativamente maior no grupo GUSE (59% com dose a cada 4 semanas, 52% com dose a cada 8 semanas, e 22% com placebo), com tendência a menor resposta no grupo que recebeu a cada 8 semanas, sem diferença significativa frente ao placebo em ACR70 na semana 24. A exposição prévia a inibidores de TNF-alfa não explicou essas diferenças(33).
O estudo DISCOVER-2(34) incluiu mais pacientes, todos sem exposição prévia a biológicos. Duzentos e quarenta e cinco receberam GUSE 100 mg a cada 4 semanas, 248 receberam nas semanas 0 e 4 e depois a cada 8 semanas, e 246 receberam placebo. O desfecho primário, ACR20 na semana 24, foi atingido significativamente mais nos grupos GUSE (64% em ambos) do que no grupo placebo (33%). Não houve diferença nas respostas mais profundas entre as doses de GUSE, com ACR70 alcançado por 13% (dose a cada 4 semanas), 19% (a cada 8 semanas) e 4% (placebo). Apenas os pacientes tratados com GUSE a cada 4 semanas apresentaram progressão significativamente menor do dano estrutural radiográfico, refletido por menores alterações no escore de van der Heijde Modified Sharp (vdHS) modificado para APs na semana 24, em comparação com placebo.
Nos dois estudos, a resolução de entesite, dactilite e fadiga foi significativamente mais comum nos grupos GUSE versus placebo(35–37). Durante o primeiro ano de seguimento, não houve casos de tuberculose ativa, infecções oportunistas ou DII, com baixas taxas de malignidade e eventos cardiovasculares adversos importantes nos pacientes tratados. Reações no local da injeção ocorreram em 1 a 2% dos pacientes, e anticorpos contra GUSE foram detectados em 4,5% durante o primeiro ano; a maioria não era neutralizante. Elevações de transaminases hepáticas (mais comuns com dose a cada 4 semanas) e reduções nos neutrófilos foram geralmente leves, transitórias e não exigiram interrupção do tratamento, com mudanças mínimas da semana 24 à 60(38).
Os resultados de ambos os estudos na semana 52 (eficácia clínica) e semana 60 (segurança) demonstraram que as melhorias significativas nos sintomas articulares, pele, função física e qualidade de vida obtidas com GUSE na semana 24 foram mantidas, tanto em pacientes com quanto sem uso prévio de anti-TNF. O índice de atividade mínima da doença (MDA) foi atingido por até 30% dos pacientes na semana 52. Para ambos os regimes de dosagem, o perfil de segurança ao longo de um ano foi consistente com o observado na semana 24 e em pacientes com PsO tratados com GUSE(37,39). Com todos esses dados acumulados, uma meta-análise em rede comparou GUSE com outros tratamentos disponíveis para APs. GUSE demonstrou eficácia favorável na artrite, comparável à dos antagonistas de IL-17 e inibidores de TNF-alfa, com melhor resposta PASI e maior segurança em relação a muitos outros tratamentos(40).
Uma análise posterior dos estudos DISCOVER-1 e DISCOVER-2 mostrou que pacientes com APs ativa e sacroileíte confirmada por imagem, tratados com GUSE a cada 4 ou 8 semanas, apresentaram maiores melhoras médias nos escores BASDAI e ASDAS (já na semana 8) do que os tratados com placebo, com melhoras sustentadas na semana 52(41). Esses resultados foram questionados pela ausência de uma avaliação objetiva da resolução do comprometimento inflamatório e pelas falhas de outros inibidores de IL-23 na EA(42). Em um estudo fase 3b, controlado por placebo, com pacientes com APs com resposta inadequada a 1 ou 2 anti-TNF, GUSE 100 mg a cada 8 semanas (a dose aprovada para uso em APs) alcançou resposta ACR20 significativamente superior à do placebo na semana 24. A segurança foi consistente com o perfil favorável já observado em PsO e APs sem uso de biológicos(43).
Assim, GUSE demonstrou eficácia em PsO e APs, com respostas competitivas nas manifestações de artrite periférica, entesite e dactilite em relação às demais opções terapêuticas, e possível benefício adicional no comprometimento axial. Destaca-se por sua alta eficácia cutânea e excelente perfil de segurança. Ainda são necessários estudos para avaliar sua eficácia em outros espectros, incluindo uveíte e DII.
Tofacitinibe
Tofacitinibe (TOFA) é um inibidor de JAK (JAKi) que atualmente está sendo utilizado no tratamento de patologias como AR, APs, EA e colite ulcerativa (CU). O tofacitinibe inibe preferencialmente a sinalização dependente de JAK3 e JAK1.
Artrite psoriásica
Os estudos OPAL Broaden(44) e OPAL Beyond(45), que contemplaram o uso de TOFA, 5 ou 10 mg duas vezes ao dia, em pacientes com APs que haviam falhado à terapia com DMARDs convencionais e com inibidores de TNF-alfa, demonstraram que TOFA é superior ao placebo (PBO) após 3 meses de tratamento para artrite periférica, e que essa resposta se mantinha aos 6 meses. Em relação ao tempo de resposta quanto à capacidade funcional e atividade da doença, os resultados foram semelhantes entre os pacientes tratados com TOFA e adalimumabe (ADA)(44).
TOFA também demonstrou resposta superior ao placebo na resolução de entesite e dactilite aos 3 meses, o que se manteve aos 6 meses em pacientes que falharam aos DMARDs convencionais e biológicos(44,45). A eficácia foi avaliada pelas mudanças no escore de atividade de dactilite (DSS), no índice de entesite de Leeds (LEI) e no índice de entesite SPARCC. As doses de 5 e 10 mg duas vezes ao dia produziram melhora na entesite, exceto na resposta no índice SPARCC com a dose de 5 mg duas vezes ao dia, onde não houve diferença estatisticamente significativa em relação ao placebo.
Uma maior proporção de pacientes que receberam TOFA 5 e 10 mg duas vezes ao dia atingiram resposta PASI 75 em comparação com o placebo aos 3 meses. A taxa de resposta PASI 75 foi numericamente maior nos pacientes que receberam 10 mg em comparação com 5 mg duas vezes ao dia. Além disso, os pacientes tratados com TOFA apresentaram melhora no índice de qualidade de vida dermatológica (DLQI)(46,47). Análises posteriores dos estudos OPAL Broaden e OPAL Beyond mostraram que, apesar de 41,4% dos pacientes com APs apresentarem síndrome metabólica basal, o grupo tratado com TOFA não apresentou piora dos parâmetros(48). Também foi observado aumento de colesterol LDL e HDL aos 3 meses, independentemente da presença de síndrome metabólica, sem tradução em aumento da incidência de eventos cardiovasculares maiores(49).
Os pacientes tratados com TOFA apresentaram maior eficácia que o placebo independentemente do índice de massa corporal (IMC), embora tenha sido observada redução na eficácia em pacientes com IMC >35 kg/m²(50).
Espondilite anquilosante
Em um estudo de fase II publicado em 2017(51), com duração de 16 semanas, os pacientes receberam TOFA 2, 5 ou 10 mg duas vezes ao dia. O objetivo primário foi a taxa de resposta ASAS20 na semana 12. Os desfechos secundários incluíram medidas objetivas de atividade da doença, relatos dos pacientes e ressonância magnética das articulações sacroilíacas e da coluna vertebral. TOFA 5 e 10 mg duas vezes ao dia demonstraram maior eficácia clínica que o placebo na redução dos sinais, sintomas e parâmetros objetivos da EA ativa em pacientes adultos, com um perfil de segurança de 12 semanas semelhante ao observado em outras indicações. Em um estudo de fase III publicado em 2021(52), demonstrou-se que, em adultos com EA ativa, TOFA 5 mg duas vezes ao dia teve eficácia significativamente superior ao placebo, com resposta ASAS20 de 56,4% vs 29,4% na semana 12, sem identificação de novos riscos potenciais de segurança, nem ocorrência de mortes, neoplasias, eventos cardiovasculares adversos maiores, eventos tromboembólicos ou infecções oportunistas.
Segurança
Em relação à segurança, cabe mencionar estudos em outras doenças, dadas as advertências recentes de algumas agências reguladoras. Uma metanálise de 30 estudos randomizados controlados com pacientes com AR tratados com TOFA não mostrou diferenças significativas nos eventos cardiovasculares (CV) maiores(53), enquanto o estudo de segurança ORAL Surveillance, com pacientes com 50 anos ou mais e pelo menos um fator de risco CV, mostrou maior ocorrência de eventos CV, trombóticos e infecciosos em pacientes tratados com TOFA em comparação com aqueles tratados com inibidores de TNF-alfa(54). Por esse motivo, a FDA e a Agência Europeia de Medicamentos (EMA) exigiram a publicação de um alerta sobre o risco do uso de TOFA, indicando que a revisão dos resultados finais mostrou maior taxa de eventos cardíacos graves, como infarto do miocárdio e acidente vascular cerebral, câncer, trombose e morte nos pacientes tratados com ambas as doses de TOFA (5 ou 10 mg duas vezes ao dia) em comparação com os tratados com inibidores de TNF-alfa.
Para os cânceres, observou-se maior taxa de linfomas e de câncer de pulmão em fumantes ativos ou ex-fumantes, sendo que esse mesmo grupo apresentou risco adicional de desenvolver cânceres em geral(17). Com todos esses dados, a FDA emitiu alertas sobre o uso de TOFA e só aprova seu uso em EA e APs quando um inibidor de TNF-alfa tiver falhado(17).
A EMA recomendou que TOFA seja utilizado com precaução em todos os pacientes com alto risco de trombose, e que as doses de manutenção de 10 mg duas vezes ao dia não devem ser usadas em pacientes com CU que apresentam alto risco de trombose, a menos que não exista tratamento alternativo adequado. Além disso, devido ao maior risco de infecções, a EMA recomendou que pacientes com mais de 65 anos sejam tratados com TOFA apenas quando não houver tratamento alternativo(55).
Os dados sobre exposição pré-natal materna ou paterna ao TOFA são limitados, mas parecem indicar que não há aumento de risco nos desfechos de gravidez e em recém-nascidos em comparação com a população geral. No entanto, atualmente não há aprovação nem da FDA nem da EMA para seu uso durante a gravidez ou lactação(56).
Guselkumab, tofacitinibe e upadacitinibe são opções novas e eficazes no tratamento da APs e da EA, doenças nas quais ainda há espaço para otimizar os esquemas terapêuticos atuais. Cada uma dessas opções possui pontos fortes e fracos (tabela 1). Por exemplo, os JAKi são medicamentos orais, com bons dados de eficácia na clínica articular, e o tofacitinibe tem autorização de uso na RCUI, mas as preocupações com os efeitos adversos levaram as agências reguladoras a solicitar precaução no uso dessa classe de medicamentos (embora, preliminarmente, o upadacitinibe pareça ter um perfil de segurança melhor que o do tofacitinibe). Por outro lado, o guselkumab se destaca por sua alta eficácia na PsO, seu excelente perfil de segurança, mas não há dados que apoiem seu uso na EA, doença que classicamente não responde aos inibidores da IL-23(57).
Para todas essas novas opções, são necessárias mais análises para determinar com certeza qual grupo de pacientes se beneficiará mais de cada uma delas. Por exemplo, são necessários mais dados sobre sua utilidade em DII e uveíte, comparação de eficácia quando predomina a entesite, objetivar a resposta no comprometimento axial da APs, e maior clareza sobre a segurança do uso na gravidez e lactação. No entanto, diante das múltiplas manifestações que podem ocorrer na APs e na EA, e do percentual significativo de pacientes que continuam com doença ativa apesar do uso de diferentes medicamentos, essas alternativas sem dúvida têm um papel importante no esquema terapêutico. Por exemplo, os JAKi são uma alternativa relevante em pacientes com falha a um ou mais biológicos, tanto na APs quanto na EA, naqueles que preferem medicamentos orais, e o TOFA também pode trazer benefícios em pacientes que também sofrem de RCUI. Embora os alertas sobre a segurança dos JAKi exijam vigilância rigorosa, é importante lembrar que a maioria desses alertas baseia-se em dados observados em pacientes com AR que utilizavam TOFA, sendo o perfil de segurança melhor em APs e EA(58,59). O GUSE é uma alternativa que pode ser considerada como primeira opção em casos de APs com comprometimento cutâneo importante e, devido ao seu bom perfil de segurança, em pacientes mais frágeis, embora com os dados atuais deva-se monitorar de perto aqueles com comprometimento axial.
É importante que os reumatologistas estejamos atentos aos pontos fortes e fracos das múltiplas opções terapêuticas atualmente existentes para a APs e a EA, a fim de tratar nossos pacientes da forma mais personalizada, eficaz e segura possível.
Sebastián Ibáñez, palestrante e membro do Conselho Consultivo da Abbvie, Novartis, Fresenius Kabi; palestrante da Janssen, Bristol Myers Squibb.
Os autores não receberam apoio financeiro para a pesquisa, autoria ou publicação deste artigo.
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