Alterações na função endotelial vascular em pacientes com artrite reumatoide em tratamento
https://doi.org/10.46856/grp.10.e050
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ZACARIAZ Hereter J, LANCIONI E, SCHNEEBERGER EE, CAZENAVE T, APARICIO LS, NORSCINI J, et al.. Alterações na função endotelial vascular em pacientes com artrite reumatoide em tratamento [Internet]. Global Rheumatology. Vol. 1 / Jun - Dic [2020]. Available from: https://doi.org/10.46856/grp.10.e050
Figura 1. Diagrama de flujo de pacientes
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Alterações na função endotelial vascular em pacientes com artrite reumatoide em tratamento
Introdução: A velocidade da onda de pulso carótida-femoral (VOP) e a espessura da íntima média da artéria carótida comum (EIM-ACC) são marcadores indiretos de aterosclerose. Os fármacos antirreumáticos modificadores da atividade (FARME), ao controlar a inflamação, podem influenciar o desenvolvimento da aterosclerose. O objetivo do nosso estudo foi avaliar o efeito a curto prazo dos FARME sobre os marcadores substitutos de aterosclerose em pacientes com artrite reumatoide (AR).
Materiais e métodos: Estudo prospectivo, incluiu pacientes consecutivos com AR (critérios classificatórios ACR 1987), nos quais foi prescrito início ou troca de FARME, divididos em 3 grupos de tratamento: abatacepte [FARME-b (Aba)], inibidor de TNF-α [FARME-b (TNFi)] e FARME convencional (FARME-c). Foram excluídos pacientes com antecedentes de doença cardiovascular. A avaliação clínica e cardiovascular foi realizada no início e após 12 meses. As medições da EIM-ACC e da VOP foram feitas por ultrassom de alta resolução e sonda de tonometria manual.
Resultados: Foram incluídos 64 pacientes com AR, 89,3% eram mulheres, idade média: 56,7 (DP: 12,1) anos. Perderam-se 8 pacientes durante o seguimento. Foram incluídos na análise final 56 pacientes [FARME-b (Aba): 15, FARME-b (TNFi): 18 e FARME-c: 23]. No início do estudo, 24 pacientes (43%) apresentavam aterosclerose. No seguimento, 4 novos pacientes desenvolveram aterosclerose [FARME-b (Aba): grupo 1, FARME-b (TNFi): grupo 2 e FARME-c: grupo 1].
Conclusão: Após um ano de tratamento, não foram encontradas mudanças significativas nos marcadores substitutos de aterosclerose [média 4,7 (DP: 1,3) vs 4 (DP: 1,2); p = 0,0425].
Está comprovado que pacientes com artrite reumatoide (AR) apresentam uma expectativa de vida reduzida, e que entre 35% e 50% do excesso de mortalidade nesses pacientes é atribuível a doenças cardiovasculares (DCV) (1-5), com alto risco de aterosclerose subclínica (6 e 7). No entanto, esse excesso de mortalidade não é explicado pelos fatores tradicionais de risco cardiovascular (8-11). A disfunção endotelial, a rigidez arterial e as anomalias vasculares estruturais são marcadores substitutos comprovados de aterosclerose precoce, potencialmente reversível, e de eventos cardiovasculares (12-17). Esses marcadores podem ser avaliados pela medição da velocidade da onda de pulso carótido-femoral (VOP) e da espessura da íntima-média da artéria carótida comum (EIM-ACC), respectivamente. As análises de ondas de pulso (AOP) permitem estimar o índice de aumento central (IAc), uma medida da reflexão da onda de pulso. O IAc e as AOP são indicadores da rigidez arterial e têm valor prognóstico no desenvolvimento de doenças cardiovasculares (18-21).
Apesar da ampla variedade de estudos que relatam os efeitos cardiovasculares do tratamento antirreumático, a identificação de estratégias terapêuticas que controlem tanto a atividade da AR quanto a progressão da doença cardiovascular continua sendo um desafio (22-27). Embora a informação disponível sobre os efeitos cardioprotetores dos FARME seja crescente, essa literatura ainda é escassa na população da América Latina e existem poucos estudos com abatacepte (28-30). O objetivo do nosso estudo foi avaliar o efeito a curto prazo (12 meses) do tratamento com FARME (incluindo biológicos) em pacientes com AR.
Entre março de 2012 e fevereiro de 2014, foram recrutados 64 pacientes consecutivos atendidos na unidade de Reumatologia do Hospital Italiano de Buenos Aires e no Instituto de Reabilitação Psicofísica de Buenos Aires, Argentina, que cumpriam os critérios de classificação ACR de 1987 para AR (31-33), cujos reumatologistas responsáveis prescreveram início ou mudança de tratamento com um novo FAME (incluindo FAME biológico). Eles foram classificados em 3 grupos: pacientes que iniciariam tratamento com FAME convencional (FAMEc), pacientes que iniciariam tratamento com inibidor do TNF [FAME-b (TNFi)] e aqueles que iniciariam tratamento com abatacepte [FAME-b (Aba)]. Ao final do estudo, todos os pacientes permaneceram no grupo no qual iniciaram.
Pacientes com antecedentes de doença cardiovascular foram excluídos do estudo. Todas as medições foram realizadas no tempo zero e após 12 meses. Um ecografista experiente realizou todos os exames de ultrassom bidimensionais em escala de cinza (modo B) das artérias carótidas, conforme recomendações (34 e 35). A medição da espessura médio-intimal carotídea (EIMc) e das placas carotídeas (PC) foi realizada na parede posterior de ambas as artérias carótidas comuns (direita e esquerda), por ultrassom em modo B com um equipamento Esaote Mylab 70, equipado com transdutor linear com frequência de 7-13 MHz, comercialmente disponível. Foram obtidas imagens de seis territórios: último centímetro da artéria carótida comum, bifurcação carotídea e primeiro centímetro da carótida interna em ambos os lados, obtendo-se uma média das três medidas em cada lado (34-37). Considerou-se presença de placa quando se encontrava um espessamento irregular localizado de pelo menos 1,5 mm na luz carotídea, quando tanto a parede arterial distal quanto proximal apresentavam bordas nítidas. Pacientes com EIMc < 0,90 mm e sem placas foram considerados livres de aterosclerose, e um EIMc > 0,90 e/ou presença de placas foi considerado aterosclerose (38 e 39).
A velocidade da onda de pulso carótido-femoral (VOP) foi medida utilizando uma sonda de tonometria manual para comprimir a artéria radial direita do sujeito. Um sistema de análise de ondas de pulso arterial (OPA), baseado em um laptop (SphygmoCor, PWV Medical, Sydney, Austrália), mostra um registro em tempo real da forma da onda do pulso radial. Após a aquisição de 10-12 formas de onda sequenciais, é gerada uma forma de onda média aórtica central periférica e a correspondente derivada matemática. Em seguida, o software da VOP analisa a forma de onda central média para a taxa de aumento (IAc), a integral do tempo da pressão sistólica e diastólica (ITPS / ITPD) e o tempo de retorno da onda refletida (Tr) (40).
A avaliação clínica incluiu índice de massa corporal (IMC), avaliação da atividade da doença pela pontuação de atividade da doença que inclui contagem de 28 articulações (DAS28) (41), validação argentina do HAQ-DI (Health Assessment Questionnaire – Disability Index) (42), medição da pressão arterial e risco de eventos coronários em 10 anos segundo a equação de risco de Framingham 2010 (43). Todas as medições foram feitas no início do estudo e após doze meses de tratamento. Nos pacientes que mudaram ou interromperam o tratamento, as medições foram completadas dentro do mês seguinte à interrupção/mudança do tratamento.
De março de 2012 até fevereiro de 2014, foram incluídos 64 pacientes com AR. Na inclusão no estudo, e conforme decisão do reumatologista responsável, 16 pacientes iniciaram tratamento com FARME-b (Aba), 18 com FARME-b (TNFi) e 30 com FARME-c (Figura 1).
Oito pacientes completaram a primeira visita e foram perdidos no seguimento [7 com FARME-c e um com FARME-b (Aba)]. Os 56 pacientes restantes completaram a segunda avaliação de seguimento e foram incluídos na análise final [15 no grupo FARME-b (Aba), 18 no FARME-b (TNFi) e 23 no FARME-c] (Figura 1). Cinquenta pacientes (89,3%) eram mulheres e a idade média (DP) foi de 56,7 (12,1) anos. O tempo médio de seguimento foi de 13,5 (DP: 7,8) meses.
As características demográficas, clínicas e laboratoriais iniciais são mostradas na Tabela 1. No início, os pacientes tratados com FARME-b (TNFi) apresentavam EIMc significativamente mais alto do que os pacientes tratados com FARME-c. Os pacientes tratados com FARME-c tiveram duração da doença significativamente menor que os pacientes que receberam FARME-b (TNFi) e FARME-b (Aba). Os pacientes tratados com FARME-b (TNFi) foram mais frequentemente negativos para fator reumatoide do que os pacientes tratados com FARME-c ou FARME-b (Aba), enquanto a positividade para ACPA foi semelhante em todos os grupos. Além disso, os pacientes tratados com FARME-c estavam significativamente menos ativos (DAS 28 basal mais baixo) e apresentaram uma pontuação HAQ menor do que os pacientes que receberam FARME-b (Aba). Pacientes em tratamento com FARME-c, apesar da maior positividade para anticorpos, apresentavam níveis basais de atividade mais baixos, possivelmente relacionados a estágios mais precoces da doença, devido à menor duração da doença neste grupo. Uma proporção significativamente maior de pacientes tratados com FARME-b (Aba) (67%) havia recebido tratamento prévio com FARME-b (TNFi), em comparação com os tratados com FARME-b (TNFi) (5%) e FARME-c (0%). No início do estudo, 24 pacientes (43%) tinham aterosclerose definida por EIMc > 0,90 e/ou placas. Não houve diferenças na prevalência basal de aterosclerose entre os diferentes grupos de tratamento, apesar das mencionadas diferenças no perfil imunológico e na atividade da doença entre os grupos. Em geral, a atividade da doença melhorou durante o seguimento, mas a diferença só foi significativa no grupo FARME-b (TNFi) (Tabela 3).
No seguimento, 4 novos pacientes preencheram os critérios de aterosclerose: um no grupo FARME-b (Aba), dois no grupo FARME-b (TNFi) e um no grupo FARME-c. Apenas 2 dos 56 pacientes apresentaram VOP carótido-femoral basal elevada, um no grupo FARME-c e outro no grupo FARME-b (Aba). Não houve diferenças significativas entre os grupos em relação ao EIMc e às placas carotídeas (Tabela 2). Os outros 54/56 pacientes apresentaram VOP carótido-femoral basal normal e não houve alterações significativas em nenhum dos grupos durante o seguimento. De maneira similar, não houve diferenças entre a linha de base e a média do seguimento do EIMc. Dois pacientes desenvolveram novas placas carotídeas, um com FARME-b (Aba) e outro com FARME-c. Não houve diferenças significativas no desenvolvimento de novas placas entre os diferentes grupos de tratamento. Em resumo, não houve alterações estatisticamente significativas nos marcadores substitutos de aterosclerose na segunda avaliação em nenhum dos grupos. Não houve correlação entre a atividade da doença (DAS28) e VOP ou EIMc, nem no início nem durante o seguimento em nenhum dos grupos, exceto durante o seguimento no grupo FARME-c. Nenhum paciente desenvolveu evento cardiovascular durante o seguimento.
Diversos estudos demonstraram resultados variáveis na estimativa do risco cardiovascular em pacientes com AR, utilizando a equação de risco de Framingham (44-46). Entretanto, as novas ferramentas de medição de risco não melhoraram significativamente a capacidade de discriminação da função de risco clássica de Framingham, mesmo aquelas com magnitude de associação à doença cardiovascular (medida como odds ratio) > 3 (47-49).
Outra limitação do nosso trabalho é não termos discriminado os pacientes que recebiam tratamento com estatinas. Consideramos, porém, os níveis de colesterol ao utilizar a equação de risco de Framingham.
Neste estudo, não encontramos alterações nos marcadores substitutos de doença cardiovascular em pacientes com AR sem eventos cardiovasculares prévios tratados com FARME-b (Aba), FARME-b (TNFi) ou FARME-c durante 12 meses de acompanhamento. Encontramos prevalência de aterosclerose basal nos diferentes grupos de tratamento, apesar das diferenças no perfil imunológico e na atividade da doença entre eles.
Existe certa controvérsia sobre o efeito do TNFi na rigidez vascular em pacientes com AR (50 e 51). Dois estudos prévios encontraram reduções nos níveis de VOP em pacientes com AR tratados com TNFi. Wong et al., em uma análise longitudinal post hoc de um ensaio randomizado controlado por placebo, encontraram que a VOP foi significativamente menor após 56 semanas de tratamento com infliximabe, enquanto não houve alterações no EIMc nem nas placas carotídeas (51), como em nosso estudo. A população deste estudo foi semelhante à nossa, pois ambos os grupos excluíram pacientes com eventos cardiovasculares prévios. A diferença pode estar no seguimento mais prolongado no trabalho de Wong. Outro pequeno estudo mostrou melhora na VOP com etanercepte, entretanto outros não encontraram alterações no IAc após terapia com TNFi (52). A VOP reflete puramente a rigidez vascular, enquanto o IAc também mede a resistência periférica (53). De forma similar, os dados sobre o efeito da terapia biológica no EIMc são contraditórios. Del Porto et al. encontraram melhora significativa no EIMc após 12 meses de terapia com TNFi (54), porém Gonzalez Juanatey et al. mostraram piora no EIMc com este tratamento (55). Nós não pudemos demonstrar melhorias no EIMc, mas é possível que o tratamento com FARME, independentemente do tipo, previna o aumento do EIMc que ocorreria sem tratamento. Curiosamente, Wong et al. também encontraram que quase metade dos pacientes em sua população selecionada, sem eventos prévios e sem fatores de risco maiores, já apresentavam placas na artéria carótida no início do estudo (51). No nosso estudo, 37% dos pacientes incluídos tinham placas carotídeas na inclusão, o que mostra que esses pacientes apresentam maior risco para eventos cardiovasculares. Como demonstrado em outros estudos, não conseguimos mostrar alterações nos fatores de risco cardiovascular modificáveis durante o curso do estudo (51). No entanto, isso pode refletir um erro tipo II devido ao pequeno tamanho da amostra.
Há ainda menos evidências sobre o efeito de outros biológicos além do TNFi na rigidez arterial e disfunção endotelial. Provan et al. demonstraram que tocilizumabe e rituximabe, mas não abatacepte, reduziram a VOP em um pequeno grupo de pacientes com AR (24 receberam rituximabe, 5 abatacepte e 7 tocilizumabe) (30). O estudo avaliou os pacientes aos 3, 6 e 12 meses de seguimento, mas os resultados para abatacepte e tocilizumabe foram relatados apenas aos 3 meses devido ao baixo número de pacientes. Mathieu et al. estudaram a rigidez aórtica medida pela VOP aos 6 meses em 21 pacientes com AR tratados com abatacepte (28) e encontraram piora da rigidez aórtica após 6 meses de tratamento, atribuída à diminuição insuficiente da inflamação sistêmica. Como em nosso estudo, a maioria dos pacientes tratados com abatacepte havia falhado previamente ao TNFi no estudo de Mathieu. Isso reflete um viés de seleção, dado que pacientes mais graves foram selecionados para tratamento com abatacepte. A literatura anterior sugere que o dano vascular aterogênico começa antes do diagnóstico de AR, baseado na evidência de pior EIMc aterosclerótico encontrado em pacientes com AR de maior tempo de evolução em comparação com AR de início mais recente (56 e 57).
Em nosso estudo, embora tenhamos encontrado redução na atividade da doença em todos os grupos tratados, isso foi mais significativo apenas nos pacientes tratados com FARME-b (TNFi). Mathieu et al. atribuíram o aumento da rigidez arterial à diminuição insuficiente da inflamação sistêmica (28). No entanto, não encontramos aumento da rigidez arterial em nenhum dos grupos terapêuticos, apesar da diminuição semelhante da inflamação sistêmica.
A principal limitação do nosso trabalho é o número de pacientes em cada grupo de tratamento e o fato de que nem todos completaram a avaliação aos 12 meses.
Em conclusão, uma grande proporção de pacientes com AR sem eventos cardiovasculares prévios apresentava aterosclerose definida pelo EIMc e/ou presença de placas. Após doze meses de tratamento, não houve alterações significativas nos marcadores substitutos de aterosclerose em pacientes com AR de longa duração e baixo risco cardiovascular basal. Os parâmetros de disfunção endotelial e rigidez arterial permaneceram dentro dos valores normais após um ano de acompanhamento, quando os pacientes foram tratados com FARME-c, FARME-b (TNFi) ou FARME-b (Aba).
Abbvie, Amgen, Celtrion, Bristol Myers Squibb, Genzyme, Glaxo, Janssen, Lilly, Novartis, Montpellier, Pfizer, Roche, Sandoz, Sanofi, UCB
Este estudo foi uma proposta iniciada por um pesquisador, apoiada pela Bristol Myers Squibb.
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