New treatment alternatives in ankylosing spondylitis and psoriatic arthritis

23 December, 2021
28 February, 2022
09 March, 2022

Autor(s)
  • Sebastián Ibáñez Vodnizza
    MD
    Facultad de Medicina Clínica Alemana Universidad del Desarrollo
    seibanez@me.com
    ORCID:
    0000-0002-9577-3078
  • Oriela Martínez
    MD
    Facultad de Medicina Clínica Alemana Universidad del Desarrollo
    omartinez01@gmail.com
    ORCID:
    0000-0002-5102-2301
  • Francisca Valenzuela
    MD
    Facultad de Medicina Clínica Alemana Universidad del Desarrollo
    fvalenzuelaald@gmail.com
    ORCID:
    N/A
  • Views 4665Views

    License

    This is an open-access article distributed by the terms of the Creative Common Attribution License (CC-BY NC-4). The use, distribution or reproduction in other forms is permitted, provided the original author(a) and the copyright owner(s) are credited and that the original publication in this journal is cited, in accordance with accepted academic practice. No use, distribution or reproduction is permitted which does not comply with this terms.

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    New treatment alternatives in ankylosing spondylitis and psoriatic arthritis

    Summary

    Resumen /Abstract

    Resumen en Español

    En artritis psoriásica y espondiloartritis existe aún espacio para nuevos medicamentos, con distintos mecanismos de acción, que permitan personalizar mejor el tratamiento. El objetivo de esta revisión es facilitar al clínico la decisión de utilizar tofacitinib, upadacitinib, o guselkumab, nuevas alternativas de tratamiento dentro de la gran variedad de fármacos disponibles actualmente.

    Resumen en Inglés

    In psoriatic arthritis and spondyloarthritis, there is still room for new drugs, with different mechanisms of action, that allow better personalization of treatment. The objective of this review is to facilitate the clinician's decision to use tofacitinib, upadacitinib, or guselkumab, new treatment alternatives within the wide variety of drugs currently available.

    Resumen en Portugués

    Na artrite psoriática e na espondilite anquilosante, ainda há espaço para novas drogas, com diferentes mecanismos de ação, que permitem uma melhor personalização do tratamento. O objetivo desta revisão narrativa é facilitar a decisão do clínico de usar tofacitinibe, upadacitinibe ou guselkumabe, novas alternativas de tratamento dentro da ampla variedade de medicamentos atualmente disponíveis.

    introduction

    En espondilitis anquilosante (EA) y artritis psoriásica (APs) existen diversas necesidades no satisfechas a pesar de los grandes avances logrados en las últimas décadas, destacando la importante demora en el diagnóstico a nivel global, la falta de biomarcadores con verdadera utilidad en la práctica clínica diaria, la poca estandarización en el uso e interpretación de imágenes, la falta de objetivos de tratamiento con beneficio demostrado, la falta de conocimiento en cuanto al rol de la combinación de distintos fármacos modificadores de enfermedad (FAME),y el lugar en la jerarquía de medicamentos de los inhibidores de la quinasa janus (JAKi) y de los inhibidores de interleuqina-23 (IL-23)(1). Si bien los avances en los tratamientos disponibles, primero con los biológicos y más recientemente con los JAKi, ha sido muy importante, una minoría de los pacientes logra llegar a la remisión de la enfermedad, y cerca de un 15% presenta falla primaria a los biológicos y un porcentaje similar falla secundaria(2). Así, existe aún espacio para nuevos medicamentos, con distintos mecanismos de acción, que permitan personalizar aun mejor el tratamiento.

     

    Objetivos

    El objetivo de está revisión narrativa es facilitar al clínico la decisión de utilizar tofacitinib (TOFA), upadacitinib (UPA), o guselkumab (GUSE), nuevas alternativas de tratamiento en EA y APs, ante la gran variedad de FAME disponibles actualmente.

     

    Hallazgos

    Upadacitinib

    UPA es un JAKi selectivo de la quinasa Janus (JAK) 1 oral, se utiliza en el tratamiento de la artritis reumatoide (AR) desde el 2019, y recientemente fue autorizado su uso en APs y EA(3).

    Artritis psoriásica

    En el primer estudio fase III publicado para APs, SELECT-PsA 1(4), los pacientes, con falla a al menos un FAME convencional oral, fueron asignados aleatoriamente para recibir UPA oral en una dosis de 15 mg o 30 mg una vez al día, placebo (PBO) seguido de UPA en una dosis de 15 mg o 30 mg una vez al día a partir de la semana 24, o adalimumab (ADA) subcutáneo (sc) en una dosis de 40 mg en semanas alternas. El criterio de valoración principal fue una mejora de al menos un 20% según los criterios de la “American College of Rheumatology” (respuesta ACR20) con UPA en comparación con PBO en la semana 12. Ambas dosis de UPA no fueron inferiores a ADA para la respuesta ACR20 en la semana 12; la dosis de 30 mg, pero no la de 15 mg, fue superior a ADA. 78,5% de los pacientes con UPA 30 mg lograron una respuesta ACR20, 70,6% de los con 15 mg, 65% de los con ADA y 36,2% de los con placebo. Las respuestas ACR50 y 70 fueron significativamente mejores con UPA que con PBO, pero no se lograron diferenciar de ADA.

    También UPA fue superior a PBO para inhibir la progresión radiográfica, para la entesitis y dactilitis, para la piel, para los puntajes de los cuestionarios Health Assessment Questionnaire (HAQ), Short Form 36 (SF-36) componente sumario físico y la escala de evaluación funcional de terapia de enfermedades crónicas Fatiga (FACIT-F), y en cuanto al porcentaje de pacientes que alcanzó actividad mínima de la enfermedad.

    Los pacientes que informaron mejoras clínicamente significativas en resultados informados por el paciente (PRO por sus siglas en inglés) claves (fatiga, calidad de vida y productividad laboral) tenían más probabilidades de lograr medidas estrictas de control de la enfermedad(5).

    Hasta la semana 24, las incidencias de eventos adversos fueron similares con la dosis de 15 mg de UPA y ADA, pero fueron más frecuentes con la dosis de 30 mg de UPA. El evento adverso más común fue la infección del tracto respiratorio superior. La incidencia de infecciones graves fue del 1,2% con la dosis de 15 mg de UPA, del 2,6% con la dosis de 30 mg de UPA, del 0,9% con placebo y del 0,7% con ADA. Hasta la semana 24, las infecciones oportunistas fueron infrecuentes.

    Se diagnosticó herpes zóster en cuatro pacientes que recibieron la dosis de 15 mg de UPA, en cinco que recibieron la dosis de 30 mg de UPA, en tres que recibieron placebo y en ninguno que recibió ADA. El cáncer se presentó en un paciente en cada uno de los grupos de 15 mg de UPA y placebo, y en tres pacientes en cada uno de los grupos de 30 mg de UPA y ADA. No se notificaron eventos cardiovasculares adversos importantes con UPA. Se informó una embolia pulmonar con la dosis de 30 mg de UPA; se notificó un caso de trombosis venosa profunda con placebo y dos casos con ADA. Las alteraciones en el hemograma y transaminasas fueron generalmente leves. La creatinquinasa (CK) se elevó más frecuentemente con UPA pero ningún paciente presentó rabdomiolisis. En el seguimiento al año de este estudio se vio que las respuestas de eficacia se mantuvieron o mejoraron aún más con UPA en ambas dosis, y fueron numéricamente más altas en comparación con ADA. La inhibición de la progresión radiográfica se mantuvo en la semana 56 y fue similar con UPA y ADA, y se observaron mejoras en la eficacia en los pacientes que cambiaron de PBO a UPA. No se observaron nuevos hallazgos de seguridad con una exposición más prolongada a UPA(6).

    En el SELECT-PsA 2(7) los pacientes incluidos debían haber fallado o no tolerado al menos un FAME biológico, y fueron asignados, en una proporción de 2: 2: 1: 1, a UPA 15 mg, UPA 30 mg o PBO cambiado a UPA 15 mg o 30 mg en la semana 24. En la semana 12, significativamente más pacientes lograron una respuesta ACR20 en los brazos de UPA de 15 mg y 30 mg frente al brazo de placebo (56,9%, 63,8% y 24,1%, respectivamente). Las diferencias ya eran significativas en la segunda semana. La proporción de pacientes con respuesta ACR20 continuó aumentando con el tiempo en ambos grupos de tratamiento, con la meseta observada en la semana 12 para el grupo de UPA 30 mg, mientras que en el grupo de UPA 15 mg aumentó hasta la semana 20, aproximándose al grupo de dosis de 30 mg al final del período controlado con placebo. Desde la semana 2 hasta la semana 24, se observó una mejora con respecto al valor inicial en todos los componentes de la respuesta ACR con ambas dosis de UPA frente a placebo, y se observaron mejoras significativas en ACR50 y ACR70 también con ambas dosis a la semana 12.

    Las respuestas también fueron buenas para entesitis, dactilitis y distintos PRO. El cambio en el puntaje “Disease Activity in PSoriatic Arthritis” (DAPSA) y en el porcentaje de pacientes que logro actividad mínima de la enfermedad también fueron significativamente mayores con ambas dosis de UPA versus placebo. No se reportaron nuevas alertas de seguridad.

    Al año de seguimiento del SELECT-PsA 2(8), la proporción de pacientes que alcanzaron respuestas ACR20/50/70 fue 59,7/40,8/24,2% con UPA 15 mg y 59,2/38,5/26,6% con UPA 30 mg, y las proporciones de pacientes que alcanzaron una mejoría del índice de severidad del área de psoriasis (PASI) 75/90/100 fueron 52,3/40,8/26,9% y 58,8/47,3/35,1% con UPA 15 mg y 30 mg, respectivamente. En ambos grupos de PBO y UPA, las respuestas en la semana 56 se acercaron o fueron similares a las de los pacientes que recibieron UPA desde el inicio. Diez pacientes desarrollaron neoplasias en el grupo de UPA 15 mg incluidos cinco pacientes con cáncer de piel no melanoma (CPNM), y ocho pacientes desarrollaron neoplasias en el grupo de UPA 30 mg (incluidos cuatro pacientes con CPNM).

    La prevalencia de afectación axial, según criterio del investigador, fue del 31,3% en SELECT-PsA 1 y del 34,2% en SELECT-PsA 2. El tratamiento con UPA 15 mg y 30 mg resultó en mejoras significativamente mayores en el cuestionario “Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index” (BASDAI) total, BASDAI pregunta 2 (dolor de cuello / espalda / cadera) y pregunta 3 (hinchazón / dolor articular) y en el puntaje “Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score” proteína C reactiva (ASDAS-PCR) en las semanas 12 y 24 en comparación con PBO, y respuestas numéricamente más altas en comparación con ADA. De manera similar, porcentajes significativamente más altos de pacientes con UPA 15 mg y 30 mg alcanzaron BASDAI50, ASDAS enfermedad inactiva, ASDAS baja actividad de enfermedad, ASDAS mejoría mayor y ASDAS mejora clínicamente importante en las semanas 12 y 24 frente a PBO. Un paciente con UPA 30 mg tuvo uveítis incidente. No se informó enfermedad inflamatoria intestinal (EII) incidente con UPA(9,10).

    En cuanto a la entesitis, en el análisis posterior de ambos estudios pivotales, UPA 15 mg logró un impacto rápido y completo en la entesitis, con una alta tasa de mantenimiento de un estado libre de entesitis después de la resolución(11). A 3 años de seguimiento los perfiles de seguridad de UPA 15 y ADA fueron generalmente similares y las tasas de la mayoría de los eventos adversos fueron más altas con UPA 30 en comparación con ADA, aunque los eventos adversos que llevaron a discontinuar el medicamento fueron iguales con UPA 30 mg que con ADA (7,8 eventos /100 años-paciente) y un poco menos con UPA 15 mg(12).

    Así, UPA ha demostrado ser eficaz en APs, incluso en pacientes que habían recibido biológicos antes, tanto en el compromiso articular, entésico, dactilitis, y piel, siendo la dosis de 15 mg al día (la dosis finalmente aprobada) al menos no inferior a ADA, con una estrecha asociación entre mejoras significativas en los resultados centrados en el paciente y el logro de un control estricto de la enfermedad. Si bien la respuesta a la dosis de 30 mg fue más rápida, a largo plazo la respuesta con 15 mg al día fue similar y con menos eventos adversos. Quedan dudas sobre el efecto en el compromiso axial de APs dado que no hubo evaluación imagenológica, pero al menos los pacientes reportaron sentirse mejor y los datos de seguridad son favorables.

    Espondilitis Anquilosante

    En espondilitis anquilosante (EA) se estudio su eficacia y seguridad en un estudio fase II/III publicado el año 2019 (13). Pacientes de 62 sitios en 20 países (no Sudamérica) ingresaron al estudio. Los pacientes elegibles (≥18 años) cumplieron con los criterios modificados de Nueva York para EA, y tenían enfermedad activa al inicio del estudio con respuesta inadecuada a al menos dos medicamentos antiinflamatorios no esteroidales, o intolerancia o contraindicación para recibirlos. Se excluyeron los pacientes con exposición previa a JAKi o terapia biológica. Se excluyeron los pacientes con manifestaciones extraarticulares (es decir, psoriasis, uveítis o EII) que no estaban clínicamente estables durante al menos 30 días antes de la entrada al estudio. Los pacientes con anquilosis espinal total no fueron elegibles. La aleatorización a UPA 15 mg o placebo se estratificó mediante el cribado de concentraciones de PCR y región geográfica. El criterio de respuesta “Assessment in Ankylosing Spondylitis” (ASAS) 40 fue el objetivo primario. 93 pacientes fueron asignados a UPA 15 mg al día oral y 94 a PBO. A las 14 semanas de seguimiento se observaron resultados positivos para UPA en índices compuestos de actividad de la enfermedad como ASAS, ASDAS, BASDAI, “Bath Ankylosing Spondylitis Metrology Index” (BASMI), “Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index” (BASFI), “Maastricht Ankylosing Spondylitis Enthesitis Score” (MASES), y también en mediciones de calidad de vida y de inflamación en resonancias de columna y sacroilíacas. En cuanto a productividad laboral hubo una tendencia a mayor mejoría con UPA pero no alcanzo significancia estadística a las 14 semanas. Las diferencias en ASAS y ASDAS fueron significativamente diferentes ya desde la primera visita de seguimiento a las 2 semanas. En cuanto a seguridad, no se observaron señales nuevas de preocupación con respecto a los estudios previos en AR. 9% de los pacientes con UPA presentaron elevación de CK, pero en ningún caso fue de relevancia clínica ni ameritó suspensión del medicamento. No se observaron eventos tromboembólicos venosos ni cardiovasculares, tampoco cáncer.

    La mejoría de los puntajes compuestos ASAS y ASDAS fue en cada uno de sus dominios individuales a las 14 semanas(14), y de las características demográficas basales el ser hombre se relacionó con tener mejores respuestas medidas por ASAS40, ASDAS y BASDAI50, destacando que el índice de masa corporal no influyo en los resultados, como si ocurre con lo bloqueadores del factor de necrosis tumoral (TNF) alfa(15).

    En el seguimiento a 2 años, UPA mostró una eficacia sostenida y constante para ASAS40 y otros criterios de valoración clínicamente relevantes alcanzando, por ejemplo, tasas de baja actividad de la enfermedad y de enfermedad inactiva, medidas por ASDAS, de cerca del 80 y 50% respectivamente. Se observó una baja tasa de progresión radiográfica según las radiografías de columna y la respuesta en cuanto a la inflamación en resonancias fue persistente. No se observaron nuevos hallazgos de seguridad(16).

    Así, UPA en EA es eficaz, medido por los diferentes puntajes e índices utilizados comúnmente y también por los cambios en resonancias y baja progresión del daño en radiografías. Aún falta determinar su eficacia en otras posibles manifestaciones, como EII o uveítis.

    Un punto importante es la seguridad, los JAKi han estado bajo la lupa y las evaluaciones realizadas por distintas agencias de control de fármacos de los datos de tofacitinb han llevado a que se generen alertas también para UPA por la similitud en el mecanismo de acción. La agencia de administración de alimentos y medicamentos de los Estados Unidos (FDA) ha limitado su autorización de uso a pacientes con EA o APs que presenten falla a un inhibidor de TNF-alfa (ver sección de seguridad de tofacitinib)(17).

    Guselkumab

    La IL-17 tiene un rol relevante en el desarrollo de psoriasis y APs(18). Las células Th17 son diferenciadas de células T naïve por la acción de tres posibles combinaciones de citoquinas, una de las cuales es IL-6, IL-23 e IL-1β. La IL-23 consta de la subunidad p40 (que también es una subunidad de IL-12, IL-12p40) y la subunidad p19 (IL-23p19) y señala a través de su receptor IL-23R emparejado con IL-12Rβ1 y es necesario para la proliferación y supervivencia de las células Th17(19).

    Algunas células que producen IL-17 también producen IL-22, pero además la expresión de IL-22 puede ser regulada en forma separada por IL-23, y la IL-22 inducida por IL-23 resulta fundamental para el desarrollo de la entesitis(20,21). Informes en ratones con artritis inducida por colágeno mostraron que la pérdida del gen IL-23 era protectora, mientras que la pérdida del gen IL-12 exacerbaba la artritis(22).

    Todos estos hallazgos llevaron a los esfuerzos para neutralizar solo IL-23, sin afectar IL-12, siendo GUSE uno de los productos de estos esfuerzos. GUSE es un anticuerpo monoclonal IgG1λ humano que se une a la subunidad p19 de la IL-23 e inhibe la señalización descendente de esta. Su vida media es de 12 a 19 días(23).

    Psoriasis

    En psoriasis (PsO), GUSE demostró una alta eficacia en los estudios pivotales al compararse con ADA y PBO. A la semana 16 el objetivo de respuesta PASI 90 fue alcanzado por 73,3% de los pacientes que recibieron GUSE, versus 49,7% de los pacientes con ADA y 2,9% de los con PBO. Incluso los que no respondieron a ADA a la semana 28 lograron una respuesta PASI90 en el 66,1% de los casos al cambiar a GUSE . Con estos hallazgos, y gracias al buen perfil de seguridad demostrado, GUSE fue aprobado para su uso en PsO en dosis de 100 mg subcutáneos en las semanas 0, 4 y luego cada 8 semanas(24,25). En el estudio ECLIPSE, GUSE se comparó directamente con secukinumab demostrando superioridad en el índice de respuesta PASI90 a las 48 semanas(26). Esta superioridad fue igual en el subgrupo de pacientes que reportó sufrir de APs(27).

    En diferentes meta análisis publicados desde entonces, GUSE se posiciona dentro de los medicamentos con mayor efectividad para combatir el compromiso de psoriasis en piel y uñas(28,29).

    Artritis psoriásica

    En el año 2018 un estudio fase II en APs mostró eficacia de GUSE, en la misma dosis aprobada para psoriasis, al comparar 100 pacientes tratados con GUSE con 49 pacientes que recibieron PBO, siendo las tasas de respuesta ACR 20, ACR 50 y ACR 70 mayores, de forma estadísticamente significativa, en el primer grupo. Si bien las infecciones y la elevación de transaminasas fueron los eventos adversos más comunes, la frecuencia fue baja, y solo hubo 1 evento adverso serio en las primeras 24 semanas de estudio en el grupo tratado con GUSE (infarto al miocardio). Si llamó la atención 5 pacientes (5%) en el grupo que recibió GUSE que presentaron neutropenia, sin existir casos en el grupo placebo. Solo en un caso la neutropenia fue grado 3 y llevó a la suspensión de guselkumab, resolviéndose sin intervención posterior(30). La entesitis y la dactilitis también mejoraron más y en mayor proporción en el grupo tratado con GUSE(31). Cabe destacar que si bien todos los índices compuestos evaluados mejoraron con GUSE, y significativamente más pacientes alcanzaron estados de baja actividad al recibir el medicamento, el compromiso no articular residual fue más prominente en los que alcanzaron baja actividad de la enfermedad por el índice DAPSA versus lo visto con los otros índices(32).

    En el primer estudio fase III, DISCOVER-1, 128 pacientes recibieron GUSE 100 mg cada 4 semanas, otros 128 recibieron 100 mg a las 0 y 4 semanas, y luego cada 8 semanas, y 126 recibieron PBO. 30% de los pacientes incluidos habían utilizado al menos un inhibidor de TNF-alfa. El objetivo primario, respuesta ACR 20 a la semana 24, fue logrado en una tasa significativamente superior en los pacientes que recibieron GUSE (59% en el grupo de GUSE cada 4 semanas, 52% en los que lo recibieron cada 8 semanas, y 22% en el grupo PBO), siempre con una tendencia a menor respuesta en el grupo que recibió GUSE cada 8 semanas, sin lograr diferencia significativa frente a PBO en el índice ACR70 a las 24 semanas. Al separar el análisis por uso previo de inhibidores de TNF-alfa no se evidenció que la exposición previa explicara estas diferencias(33). El estudio DISCOVER-2(34) incluyo un número mayor de pacientes, todos sin exposición previa a biológicos. 245 pacientes recibieron GUSE 100 mg cada 4 semanas, 248 recibieron 100 mg a las 0 y 4 semanas, y luego cada 8 semanas, y 246 recibieron PBO. El objetivo primario, respuesta ACR20 a la semana 24, fue logrado en una tasa significativamente superior en los pacientes que recibieron GUSE (64% en ambos grupos con GUSE vs 33% en el grupo que recibió PBO). En esta ocasión no hubo diferencias en las tasas de respuestas más profundas entre ambas dosis de GUSE, logrando una respuesta ACR70 a la semana 24 en 13% de los pacientes que recibieron el medicamento cada 4 semanas, en 19% de los que lo recibieron cada 8 semanas y en 4% de los que recibieron PBO. Si cabe destacar que solo los pacientes tratados con GUSE cada 4 semanas demostraron una progresión significativamente menor del daño estructural radiográfico, reflejada en cambios más pequeños desde el inicio en la puntuación de van der Heijde Modified Sharp (vdHS) modificada para APs a la semana 24, versus los pacientes tratados con PBO.

    En ambos estudios la resolución de entesitis y dactilitis, y también de la fatiga, fue significativamente más frecuente en los grupos tratados con GUSE versus PBO(35–37). Durante el primer año de seguimiento de ambos estudios no se observó tuberculosis activa, infecciones oportunistas o EII, y se observaron tasas bajas de malignidad y eventos cardiovasculares adversos importantes en los pacientes tratados con GUSE. Reacciones en el lugar de la inyección se observaron en 1 a 2% de los pacientes, y anticuerpos contra GUSE se encontraron en el 4,5% durante el primer año; la gran mayoría de los anticuerpos no fueron neutralizantes. Las elevaciones de las transaminasas hepáticas séricas (más comunes con dosis cada 4 semanas que cada 8 semanas) y la disminución de los recuentos de neutrófilos fueron generalmente leves, transitorias y no requirieron la interrupción del tratamiento, con un cambio mínimo de la semana 24 a las 60 semanas de seguimiento(38).

    Los resultados de ambos estudios a la semana 52 para la eficacia clínica y a la semana 60 para seguridad, demostraron que las mejoras significativas en los síntomas articulares, en la piel, en la función física y en la calidad de vida obtenidas con GUSE a las 24 semanas se mantuvieron. Tanto en pacientes con y sin experiencia de uso de inhibidores de TNF-alfa. El índice de actividad mínima de la enfermedad (MDA) fue alcanzado por un porcentaje ascendente de pacientes hasta llegar a cerca del 30% en la semana 52. Para ambos regímenes de dosificación de GUSE, el perfil de seguridad durante 1 año en pacientes con APs fue consistente con el observado en la semana 24 y en pacientes con PsO tratados con GUSE(37,39). Con todos estos datos acumulados, un metanálisis de red comparó GUSE con otros medicamentos disponibles para el tratamiento de APs. GUSE demostró una eficacia favorable en la artritis, comparable a la de antagonistas de IL-17 y a la de inhibidores de TNF-alfa, al tiempo que ofrece una mejor respuesta PASI y mayor seguridad en comparación con muchos otros tratamientos(40).

    Un análisis posterior de los estudios DISCOVER-1 y DISCOVER-2 mostró que los pacientes con APs activa y sacroiliítis confirmada por imágenes que fueron tratados con GUSE, cada 4 semanas o cada 8 semanas, tuvieron mejorías medias mayores en BASDAI y ASDAS (ya en la semana 8) que los participantes tratados con PBO, con mejorías sostenidas en la semana 52(41). Estos resultados han sido cuestionados por la falta de una medición más objetiva de la resolución del compromiso inflamatorio y por la falla de otros inhibidores de IL-23 en EA(42). En un estudio fase 3b, controlado con placebo de pacientes con APs con respuesta inadecuada a 1 o 2 inhibidores de TNF-alfa, GUSE 100 mg cada 8 semanas (la dosis aprobada finalmente para su uso en APs) logró una tasa de respuesta ACR20 significativamente mayor que PBO a la semana 24. La seguridad fue consistente con el perfil de seguridad favorable en PsO y pacientes con APs sin tratamiento biológico(43).

    Así, GUSE ha demostrado eficacia en PsO y APs, siendo la respuesta en artritis periférica, entesitis, dactilitis competitiva con las otras alternativas disponibles, y con posible beneficio además en el compromiso axial. Destaca su alta eficacia en piel y el excelente perfil de seguridad. Aún faltan estudios para evaluar su eficacia en otros espectros, incluyendo uveítis y EII.

    Tofacitinib

    Tofacitinib (TOFA) es un JAKi que actualmente se está utilizando en el tratamiento de patologías como AR, APs, EA y Colitis ulcerosa (CU). Tofacitinib inhibe preferentemente la señalización dependiente de JAK3 y JAK1.

    Artritis psoriásica

    Los estudios OPAL Broaden(44) y OPAL Beyond(45), que contemplaban el uso de TOFA, 5 o 10 mg 2 veces al día, en pacientes con APs que habían fracasado a terapia con FAME convencionales y con inhibidores de TNF-alfa, demostraron que TOFA es superior a PBO a los 3 meses de tratamiento para artritis periférica y que esta respuesta se mantenía a los 6 meses. Con relación a los tiempos de respuesta en cuanto a capacidad funcional y actividad de la enfermedad fueron similares en pacientes tratados con TOFA y ADA(44).

    TOFA además mostró una respuesta superior al placebo en la resolución de la entesitis y dactilitis a los 3 meses, lo que se mantiene a los 6 meses, en aquellos pacientes que han fracasado a FAME convencionales y biológicos(44,45). La efectividad se evaluó por los cambios en el puntaje de actividad de dactilitis (DSS), el índice de entesitis de Leeds (LEI) y el índice de entesitis SPARCC. 5 y 10 mg 2 veces al día produjeron mejoras en la entesitis, excepto en la respuesta en el índice de entesitis SPARCC a la dosis de 5mg dos veces al día, donde no hubo diferencia estadísticamente significativa con respecto a PBO.

    Una mayor proporción de los pacientes que recibieron TOFA 5 y 10 mg dos veces al día alcanzaron respuesta PASI 75 versus PBO a los 3 meses. La tasa de respuesta PASI 75 fue numéricamente mayor en pacientes que recibieron 10 mg versus 5 mg dos veces al día. Además, los pacientes que recibieron TOFA mostraron mejorías en índice “Dermatology life quality index” (DLQI)(46,47). Análisis posteriores de los estudios Opal Broaden y Opal Beyond, mostraron que a pesar de que 41,4% de los pacientes con APs presentaban síndrome metabólico de base, el grupo que recibió TOFA no empeoró valores(48). Además, se evidenció aumento a los 3 meses de colesterol LDL y HDL independiente o no de la presencia de síndrome metabólico, lo que no se tradujo en aumento de incidencia de eventos cardiovasculares mayores(49).

    Los pacientes tratados con TOFA tuvieron mayor efectividad que PBO independiente del índice de masa corporal (IMC), pero se observó disminución de efectividad en pacientes con IMC >35 kg/m2 (50).

    Espondilitis anquilosante

    En un estudio Fase II publicado en 2017(51), que duró de 16 semanas, los pacientes recibieron TOFA 2, 5 o 10 mg dos veces al día. El objetivo primario fue la tasa de respuesta ASAS20 a la semana 12. Los criterios de valoración secundarios incluyeron medidas objetivas de la actividad de la enfermedad, resultados informados por el paciente y resonancia magnética de las articulaciones sacroilíacas y la columna vertebral. TOFA 5 y 10 mg dos veces al día demostraron una mayor eficacia clínica que placebo en la reducción de signos, síntomas y criterios de valoración objetivos de EA activa en pacientes adultos con un perfil de seguridad de 12 semanas similar al informado en otras indicaciones. En un estudio fase III publicado en 2021(52) se demostró que, en adultos con EA activa, TOFA 5 mg dos veces al día tuvo una eficacia significativamente mayor que placebo, con una respuesta ASAS 20 de 56,4% vs 29,4% a las 12 semanas, y no se identificaron nuevos riesgos potenciales de seguridad, no hubo muertes, neoplasias, eventos cardiovasculares adversos mayores, eventos tromboembólicos o infecciones oportunistas.

    Seguridad

    En cuanto a seguridad, cabe hacer una mención especial de estudios en otras enfermedades dadas las advertencias recientes de algunas agencias reguladoras. Un metaanálisis de 30 estudios randomizados controlados de paciente con AR en tratamiento con TOFA, no mostró diferencias significativas en eventos cardiovasculares (CV) mayores(53), mientras el estudio de seguridad ORAL surveillance, con pacientes de 50 años o más y al menos un factor de riesgo CV, publicó recientemente sus resultados en que mostró mayor ocurrencia de eventos CV, trombóticos e infecciones, en pacientes tratados con TOFA que en aquellos tratados con inhibidores de TNF-alfa(54). Por esto la FDA y la agencia europea de medicamentos (EMA) solicitaron que se publicara una advertencia sobre riesgo del uso de TOFA, indicando que la revisión de los resultados finales mostró una tasa más alta de eventos cardíacos graves como ataque cardíaco y accidente cerebrovascular, cáncer, coágulos sanguíneos y muerte en pacientes tratados con ambas dosis de TOFA (5 o 10 mg 2 veces al día) en comparación con los tratados con inhibidores de TNF-alfa. 

    Para los cánceres, se observó una mayor tasa de linfomas, una mayor tasa de cánceres de pulmón en fumadores actuales o pasados, y este mismo grupo tenía un riesgo adicional de padecer cánceres en general(17). Con todo esto, la FDA emitió alertas sobre el uso de TOFA y solo aprueba su uso en EA y APs cuando un inhibidor de TNF-alfa ha fallado(17).

    EMA recomendó que TOFA se utilice con precaución en todos los pacientes con alto riesgo de coágulos sanguíneos y que las dosis de mantenimiento de 10 mg dos veces al día no debe usarse en pacientes con CU que tienen un alto riesgo de coágulos sanguíneos a menos que no exista un tratamiento alternativo adecuado. Además, debido al mayor riesgo de infecciones, EMA recomendó que los pacientes mayores de 65 años deben ser tratados con TOFA solo cuando no exista un tratamiento alternativo(55).

    Los datos en exposición prenatal maternal o paternal a TOFA son limitados, pero parecen mostrar que no hay mayores riesgos en resultados de embarazo y recién nacidos en comparación con población general, sin embargo, actualmente no hay aprobación ni por la FDA ni por EMA para su uso en embarazo y lactancia(56).

    Discussion and Conclusions

    Guselkumab, tofacitnib y upadacitinib son nuevas y efectivas opciones en el tratamiento de APs y EA, enfermedades en que hay aún espacio para optimizar los esquemas terapéuticos actuales.

    Cada una de estas opciones tiene fortalezas y debilidades (tabla 1). Por ejemplo, los JAKi son orales, con buenos datos de eficacia en la clínica articular, y tofacitinib tiene autorización de uso en CU, pero las preocupaciones por los efectos adversos han llevado a las agencias reguladoras a pedir precaución en el uso de esta clase de medicamentos (aunque preliminarmente upadacitinib parece tener mejor perfil de seguridad que tofacitinib). En cambio, guselkumab se destaca por su alta eficacia en PsO, su excelente perfil de seguridad, pero no tiene datos de utilidad en EA, enfermedad que clásicamente no responde a inhibidores de IL-23(57).

    Para todas estas nuevas opciones se hacen necesarios mayores análisis para determinar con mayor certeza que grupo de pacientes se beneficiara más de cada uno de ellos. Por ejemplo, se necesitan mayores datos de utilidad en EII y uveítis, comparación de eficacia cuando lo que predomina es la entesitis, objetivar la respuesta en el compromiso axial de APs, y mayor claridad de seguridad de uso en embarazo y lactancia. Sin embargo, ante las múltiples manifestaciones que pueden tener la APs y EA, y el porcentaje importante de pacientes que persisten con enfermedad activa a pesar de utilizar distintos medicamentos, estas alternativas sin dudas tienen un lugar importante en el esquema de tratamiento. Por ejemplo, lo JAKi son una alternativa importante en los pacientes con falla a uno o más biológicos, tanto en APs y EA, en los que tengan preferencia por los medicamentos orales, y TOFA también generaría beneficios en los que además sufren de CU. Si bien las advertencias sobre la seguridad de los JAKi exigen una vigilancia cercana cabe recordar que la mayoría de estas alertas se basan en datos observados en pacientes con AR que utilizaban TOFA, siendo mejor el perfil de seguridad en APs y EA(58,59). GUSE es una alternativa que puede considerarse como primera opción en APs con compromiso importante de piel y, por su buen perfil de seguridad, en pacientes más frágiles, aunque con los datos actuales se debe vigilar de cerca de los con compromiso axial. 

    Es importante que los reumatólogos estemos atentos a las fortalezas y debilidades de las múltiples opciones de tratamiento actualmente existentes para APs y EA para poder tratar a nuestros pacientes de la forma más personalizada, efectiva, y segura posible.

    Interest conflict

    Sebastián Ibáñez speaker y Advisory Board Abbvie, Novartis, Fresenius Kabi, speaker Janssen, Bristol Myers Squibb

    Financing

    No

     

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